Date: 20170922  
Docket: T-402-16  
Citation: 2017 FC 774  
Ottawa, Ontario, September 22, 2017  
PRESENT: The Honourable Mr. Justice Brown  
BETWEEN:  
PFIZER CANADA INC. and WYETH LLC  
Applicants  
and  
APOTEX INC. and  
THE MINISTER OF HEALTH  
Respondents  
PUBLIC JUDGMENT AND REASONS  
(Original and Corrected Confidential Judgment and Reasons issued August 22, 2017)  
Table of Contents  
I.  
Nature of the Matter............................................................................................................... 5  
II. Procedural Note ..................................................................................................................... 5  
III. Summary of Conclusions....................................................................................................... 6  
IV. Witnesses ............................................................................................................................... 6  
V. Facts ....................................................................................................................................... 8  
1. Background .................................................................................................................... 9  
2. The Invention Story...................................................................................................... 11  
Page: 2  
3. Invention Story in more detail: the evidence of Pfizer’s Dr. Shah............................... 16  
4. Experimentation with ODV fumarate .......................................................................... 19  
5. Attempt to form pro-drug of ODV............................................................................... 21  
6. Attempt to form an acceptable salt of ODV................................................................. 22  
7. Polymorph and crystal screening ................................................................................. 26  
8. Solubility...................................................................................................................... 27  
9. The Preparation of ODV Succinate.............................................................................. 29  
10. Permeability and bioavailability testing....................................................................... 30  
11. |||||||||||||||||||||||||||||| .................................................................................. 31  
12. Rat perfusion test.......................................................................................................... 33  
13. Beagle dog testing ........................................................................................................ 36  
14. Human testing............................................................................................................... 39  
15. Solid state forms: crystallinity, amorphous solids, polymorphs .................................. 42  
16. Polymorph screening and subcontracting polymorph screening to SSCI, Inc............. 42  
17. Dr. Aeri Park at SSCI................................................................................................... 45  
18. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ............................... 51  
19. Melting points and differential scanning calorimetry (DSC)....................................... 52  
20. Further temperature studies and amorphous form........................................................ 53  
21. Hygroscopicity testing (a test relevant to drug stability) ............................................. 54  
22. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ... 54  
23. |||||||||||||| (Crystal Form “C”) ........................................................................... 55  
24. |||||||||||||||||||||||| (Crystal Form “D”).......................................................... 56  
25. Work on other salt candidates and screens................................................................... 58  
26. Miscellaneous............................................................................................................... 59  
VI. Issues.................................................................................................................................... 59  
VII. Statutory provisions and burden of proof ............................................................................ 60  
Page: 3  
VIII. Analysis................................................................................................................................ 61  
1. Relevant Dates.............................................................................................................. 61  
2. Claims Construction..................................................................................................... 62  
A. Construction of Claims 8 and 9 ............................................................................... 72  
B. Construction of Claim 33 ........................................................................................ 80  
C. Construction of Claims 43 and 44 ........................................................................... 81  
3. Non-infringement ......................................................................................................... 82  
4. Obviousness.................................................................................................................. 85  
A. Introductory comments and summary ..................................................................... 85  
B. Legal principles in the obviousness inquiry and the Sanofi decision...................... 87  
C. Federal Court of Appeal jurisprudence including Atazanavir and Beloit ............... 98  
D. Analysis of Obviousness ....................................................................................... 104  
1. (a) Identify the notional “person skilled in the art........................................... 104  
1. (b) Identify the relevant common general knowledge of the Skilled Person..... 105  
2.  
Identify the inventive concept of the claim in question or if that cannot readily  
be done, construe it ................................................................................................ 121  
3. Identify what, if any, differences exist between the matter cited as forming  
part of the “state of the art” and the inventive concept of the claim or the claim as  
construed................................................................................................................ 126  
i. Claims 8 and 9.............................................................................................. 126  
ii. Claim 33....................................................................................................... 127  
iii.Claim 43 and 44 ........................................................................................... 127  
4.  
Viewed without any knowledge of the alleged invention as claimed, do those  
differences constitute steps which would have been obvious to the person skilled in  
the art or do they require any degree of invention? ............................................... 129  
5.  
6.  
Apply the definition of obvious before Sanofi............................................. 129  
Consider the doctrine of obvious to try........................................................ 132  
Page: 4  
7.  
Is it more or less self-evident that what is being tried ought to work? Are  
there a finite number of identified predictable solutions known to persons skilled in  
the art?.................................................................................................................... 135  
8.  
What is the extent, nature and amount of effort required to achieve the  
invention? Are routine trials carried out or is the experimentation prolonged and  
arduous, such that the trials would not be considered routine? ............................. 148  
9.  
Is there a motive provided in the prior art to find the solution the patent  
addresses? .............................................................................................................. 150  
10. What is the course of conduct which was followed which culminated in the  
making of the invention? ....................................................................................... 152  
11. Conclusion on obvious to try regarding Claims 8 and 9.............................. 154  
12. Conclusion on obvious to try regarding Claims 33, 43 and 44.................... 155  
13. Consideration of the guidance for obvious to try analysis set out in Sanofi 155  
14. Conclusion on obviousness.......................................................................... 156  
5. Inutility....................................................................................................................... 156  
A. Are the subject matters of Claims 33, 43 and 44 useful - are they capable of a  
practical purpose (i.e. an actual result)?..................................................................... 163  
B. Conclusion on inutility .......................................................................................... 165  
6. Overpromising in relation to subsection 27(3) of the Patent Act............................... 165  
7. Anticipation................................................................................................................ 173  
8. Double patenting ........................................................................................................ 187  
IX. Conclusions........................................................................................................................ 194  
X. Costs................................................................................................................................... 194  
XI. Confidential Reasons ......................................................................................................... 194  
***  
Page: 5  
I.  
Nature of the Matter  
[1]  
This is an application for an order pursuant to s 6 of the Patented Medicines (Notice of  
Compliance) Regulations, SOR/1993-133 as amended, SOR/1998-166, SOR/1999-379,  
SOR/2006-242 [NOC Regulations] prohibiting the Minister of Health from issuing a Notice of  
Compliance [NOC] in respect of a Notice of Allegation [NOA] sent by Apotex Inc., [Apotex] to  
Pfizer Canada Inc., previously Wyeth LLC [Pfizer or Wyeth], dated January 21, 2016, in respect  
of Canadian Patent No. 2,436,668 [668 Patent]. The 668 Patent covers the drug PRISTIQ which  
is used for the treatment of depression.  
[2]  
At issue are claims 8, 9, 33, 43 and 44. While Apotex advanced other grounds in its NOA  
and memorandum, some were subsequently abandoned such that now Apotex alleges the 668  
Patent is invalid on the grounds of obviousness, inutility, non-infringement, anticipation and  
double patenting.  
II.  
Procedural Note  
[3]  
As a procedural note, this case was argued after I heard argument in Pfizer Canada Inc  
and Wyeth LLC v Teva Canada Limited and The Minister of Health, in respect of which I  
delivered reasons and judgment in 2017 FC 777. These two cases involve different NOAs filed  
by different second persons, against the same first persons in respect of the same 688 Patent.  
While the invention story in both is essentially the same, the grounds of alleged invalidity differ.  
   
Page: 6  
The arguments were similar in some respects and differed in others; therefore there is repetition  
as between these two sets of reasons. The law is the same in both.  
[4]  
As guidance for those reading both decisions, while obviousness and inutility are at issue  
in both decisions, Apotex also advanced allegations of non-infringement, anticipation and double  
patenting which Teva did not advance in its proceeding. Claims construction is contested in this  
proceeding, but Claims 8 and 9 were agreed upon in the Teva proceeding. Apotex also raised  
overpromising in this proceeding as a ground of invalidity arising out of subsection 27(3), which  
Teva did not advance in its proceeding.  
III.  
Summary of Conclusions  
[5]  
In the reasons that follow, I find on a balance of probabilities that Apotexs allegations of  
invalidity due to obviousness, inutility, anticipation, and double patenting, together with  
Apotexs allegation of non-infringement are not justified. I find no merit in the arguments of  
invalidity based on overpromisingcontrary to subsection 27(3) of the Patent Act. Therefore,  
Pfizer will have its Order of prohibition, together with costs on terms the parties agreed on and  
which are set out in these Reasons.  
IV.  
Witnesses  
[6]  
The parties in their pre-hearing filing provided the following information on the  
witnesses, to which I have added minimally:  
   
Page: 7  
Pfizers fact witnesses:  
Dr. Syed Shah: Syed Shah is a former employee of Wyeth (and  
subsequently Pfizer) who has held a number of different titles at  
both companies. In the late 1990s to early 2000s, he was the  
Associate Director of the Chemical and Pharmaceutical  
Development Department at Wyeth and was involved in the  
development of a suitable form of ODV for clinical research and  
commercialization. He oversaw the preclinical research conducted  
on ODV succinate (and other forms of ODV), as well as later  
clinical research on ODV succinate and Pristiq®. Dr. Shah is a  
named inventor on the 668 Patent.  
Dr. Aeri Park: A former Principal at SSCI Inc., the research  
laboratory hired by Wyeth to conduct polymorph studies on ODV  
succinate. She managed the team of scientists who conducted the  
ODV succinate work, which included identifying, analyzing, and  
generating various solid state forms of ODV succinate. Dr. Park is  
a named inventor on the 668 Patent.  
Pfizers expert witnesses:  
Dr. Syed Shah: Syed Shah is a former employee of Wyeth (and  
subsequently Pfizer) who has held a number of different titles at  
both companies. In the late 1990s to early 2000s, he was the  
Associate Director of the Chemical and Pharmaceutical  
Development Department at Wyeth and was involved in the  
development of a suitable form of ODV for clinical research and  
commercialization. He oversaw the preclinical research conducted  
on ODV succinate (and other forms of ODV), as well as later  
clinical research on ODV succinate and Pristiq®. Dr. Shah is a  
named inventor on the 668 Patent.  
Dr. James Polli: James Polli is a Professor of Industrial Pharmacy  
and Pharmaceutics at the University of Maryland School of  
Pharmacy. His main research interests are (1) maximizing oral  
bioavailability through formulation and chemical approaches, and  
(2) developing public quality standards for oral dosage forms. He  
has experience in the fields of pharmaceutics, pharmacokinetics  
and bioavailability.  
Dr. Pierre Blier, MD: Pierre Blier is a full professor in the  
Departments of Psychiatry and Cellular and Molecular Medicine at  
the University of Ottawa in Ontario, Canada. He also serves as the  
Director of the Mood Disorders Research Program at the  
Page: 8  
University of Ottawa Institute of Mental Health Research at the  
Royal Ottawa Hospital. He has experience in the fields of  
neuropharmacology and psychiatry.  
Dr. Jerry Atwood: Jerry Atwood is Chairman of the Department of  
Chemistry and CuratorsProfessor at the University of Missouri-  
Colombia. He has research and academic experience in the fields  
of supramolecular chemistry, solid-state chemistry, crystal growth,  
crystal engineering, materials testing, X-ray crystallography,  
organic chemistry, pharmaceutical chemistry, inorganic chemistry  
and polymer chemistry.  
Dr. Allen Myerson: Allan Myerson is a Professor of the Practice of  
Chemical Engineering at the Massachusetts Institute of  
Technology (MIT). He has research and academic experience in  
industrial crystallization and the crystallization of pharmaceutical  
solids.  
Apotexs expert witnesses:  
Dr. Alan Parr, Ph.D.: Dr. Alan Parr is an independent consultant  
on matters related to the biopharmaceutics of pharmaceuticals. He  
has approximately 30 years of experience working in the  
pharmaceutical industry, including with Glaxo and its successor  
companies Glaxo Wellcome and GlaxoSmithKline. Dr. Parr has  
experience in the in vivo evaluation of dosage forms,  
biopharmaceutics, pharmacokinetics, drug absorption and  
bioavailability/bioequivalence testing.  
Richard J. Bastin: Richard J. Bastin is the Director of RJB Pharma  
Consulting Ltd., a consultancy business that offers advice, support  
and training on drug developability, process development, product  
development and Chemistry Manufacturing Controls strategy to  
pharmaceutical and biotechnology companies.  
Jonathan Steed, Ph. D.: Jonathan Steed is a Professor of  
Chemistry at Durham University in the United Kingdom. His  
research focusses on crystallography, crystallization, solid state  
chemistry, coordination chemistry and intermolecular interactions  
in solids.  
Page: 9  
V.  
1.  
Facts  
Background  
[7]  
The 668 Patent concerns a drug called o-desmethyl-venlafaxine, henceforth referred to as  
ODV. ODV is a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor [SNRI] used for the treatment  
of depression. ODV works by simultaneously inhibiting the reuptake of both serotonin and  
norepinephrine, which are two neurotransmitters believed to be implicated in depression and  
anxiety. The specific active pharmaceutical ingredient (API) at issue in this proceeding is Form I  
ODV succinate, which is a particular crystal form of a particular salt of ODV namely ODV  
succinate. Pfizer argues and as will be seen, I have accepted that Form I ODV succinate is a  
novel composition of matter, and is the subject of Claims 8 and 9, on which Claims 33, 43 and  
44 depend.  
[8]  
ODV is an active metabolite of ODVs parent drug, venlafaxine. ODV is called a  
metabolite because ODV is produced by the body when venlafaxine is administered, that is,  
venlafaxine is chemically modified in the body to form ODV; it is ODV that is responsible for  
delivering some or all of the pharmacological effect.  
[9]  
It is common ground that ODV itself and its use to treat depression have been known for  
some time. Venlafaxine - which metabolizes into ODV - was previously patented and approved  
to treat depression. Wyeth had ODV in hand since at least 1990. Wyeth and Pfizer have  
marketed ODV, as the known metabolite of venlafaxine, under the names EFFEXOR and  
   
Page: 10  
EFFEXOR XR. EFFEXOR is the immediate release version of venlafaxine (which converts in  
the body to ODV); EFFEXOR XR is the extended or sustained release version of venlafaxine  
(which also converts in the body to ODV but at a slower rate). ODV is the API in both  
EFFEXOR and EFFEXOR XR.  
[10] Both EFFEXOR and EFFEXOR XR contain venlafaxine hydrochloride which is a salt;  
venlafaxine hydrochloride is henceforth simply referred to as venlafaxine.  
[11] ODV and pharmaceutically acceptable salt forms thereofwere known and are claimed  
in both claim 22 in US Patent No. 4,535,186 (US 186), issued in 1985, and in claim 21 of  
Canadian Patent No. 1,248,540 (CA 540), issued to a Pfizer predecessor company in 1989.  
[12] Pharmaceutically acceptable saltsas the term is used in US 186 and CA 540 are formed  
by reacting an acid together with and a base. ODV is a base; therefore, to make a salt an  
appropriate acid is required for such reaction. Both US 186 and CA 540 claim ODV succinate as  
one of 11 illustrativepharmaceutically acceptable salts, and therefore include a reference to  
reacting ODV with succinic acid.  
[13] However, there is no suggestion in either US 186 and CA 540, or elsewhere in the prior  
art, that the salt ODV succinate had ever been made before. Likewise there is no suggestion that  
any crystalline form of the salt ODV succinate had ever been known or made before. Further,  
there is no evidence or argument that the crystal Form I ODV succinate, which Wyeth alleges is  
Page: 11  
the inventive concept of Claims 8 and 9, had ever been known or made before it was made by  
Wyeth.  
[14] In addition to disclosure in the Canadian (CA 540) and American (US 186) patents just  
referred to, it is agreed that another form of ODV, namely its free base, i.e., the drug ODV itself  
as opposed to a salt or crystalline form of the drug, was disclosed in International Patent  
Publication No. WO OO/59851 (WO 851) published in October 12, 2000. WO 851 listed 26  
pharmaceutically acceptable salts, again including succinic acid. Once again however there is  
no suggestion that ODV succinate had ever been made, or that the crystalline ODV succinate had  
ever been made, or that Form I ODV succinate had ever been made before it was created in  
Wyeths laboratories.  
[15] The prior art also disclosed that venlafaxine as EFFEXOR or EFFEXOR XR and their  
metabolite ODV were useful to treat depression.  
[16] As is also well known, depression is a serious medical condition that can be and is often  
debilitating. It is not disputed that all of these drugs including Form I ODV succinate help  
patients suffering from depression to regain and live more full and functional lives.  
2.  
The Invention Story  
[17] The essence of the inventive story is not generally in dispute, although aspects of it are;  
the parties disagree on its characterization, and how the inventive story relates to the obviousness  
 
Page: 12  
and obvious to try and other principles in patent law. The inventive story is also relevant to the  
dispute over the alleged lack of utility and in other respects as well. In my view the inventive  
story warrants being set out in some detail; I will summarize it first.  
[18] The inventive story as I have found it is set out below. It is drawn generally from the  
affidavits of Dr. Shah and Dr. Park; Dr. Shah who was at Wyeth at the time and was in charge of  
commercializing ODV generally and then commercializing ODV succinate. Dr. Park was in  
charge of the polymorph screening of ODV succinate at a specialized company that performed  
polymorph screening for Wyeth, namely, SSCI, Inc. [SSCI].  
[19] I accept the evidence of Dr. Park and Dr. Shah because they were there at the time of the  
invention, and have first-hand knowledge of the matters they describe. I appreciate they are both  
named inventors on the 668 Patent, but am not in any way persuaded that this affected their  
evidence whether deposed to in their affidavits, or in cross-examination.  
[20] Wyeth, now Pfizer, had venlafaxine as one of its drugs. As such, it knew that ODV was  
the active metabolite of venlafaxine. Pfizer at first through a predecessor company and then in its  
own name marketed venlafaxine as EFFEXOR and EFFEXOR XR. EFFEXOR delivered  
venlafaxine immediately, but for many patients that meant it had to be administered several  
times a day. EFFEXOR XR, a sustained release version of EFFEXOR, could be delivered once-a  
day; it delivered a larger dose at the outset but once inside the body its release was spread over a  
prolonged period of time. EFFEXOR XR is an extended or sustained release formulation which  
Page: 13  
was better for many if not most patients, including those suffering depression, because taking a  
once-a-day pill was more convenient and led to greater compliance than taking multiple pills  
throughout the day. In addition, the sustained release form would reduce side effects by reducing  
the amount of the drug released into the body at any one time versus EFFEXOR, the immediate  
release form of venlafaxine.  
[21] Wyeths problem with venlafaxine was that while its active metabolite was ODV, there  
was no solid-state form of ODV itself that could be safely stored, formulated into a drug, and  
effectively delivered to patients. Wyeth only had venlafaxine which relied on the body to be  
metabolized or converted into ODV, which then acted as the anti-depressant in the brain.  
[22] The new ODV drug that Wyeth sought to discover required several key characteristics:  
stability, solubility, permeability and bioavailability. Permeability is the ability of a drug to  
permeate through the lining of the GI tract. Bioavailability is the ability of a drug to get into the  
bloodstream, which in the oral dose sought, involves permeating the gastrointestinal [GI] tract.  
[23] The searched-for new ODV drug had to be a stable, that is, a drug that could be stored  
safely throughout the manufacturing and distribution processes. The searched for ODV had to  
remain stable throughout these processes and also in the hands hospitals and patients over  
different ambient temperatures and humidity levels one would find in the places where it might  
be manufactured, stored, distributed, and or used.  
Page: 14  
[24] The ODV drug form Wyeth was searching for had to be able to dissolve in the  
gastrointestinal [GI] tract i.e., it had to be a drug that was soluble. It also had to be a drug that  
would cross over from the GI tract into the bloodstream where it could do its work in the bodys  
systems and in particular, in the brain, i.e., it had to be a drug that was permeable and  
bioavailable.  
[25] In addition to having stability, solubility, permeability and bioavailability, the searched  
for new ODV drug needed to have these qualities without unacceptable adverse side effects such  
as nausea and vomiting which were known issues with ODV.  
[26] In summary, over some two years - with increased activity towards the end of this period  
- experimentation and drug development was conducted, initially by Wyeth, and then by Wyeth  
together with a specialized contract laboratory, SSCI. Employees of both Wyeth and SSCI are  
named inventors on the 668 Patent.  
[27] Wyeth and SSCI eventually identified a solid crystalline form of ODV that was stable,  
soluble, permeable and bioavailable. This crystalline form is known now as Form I ODV  
succinate, and Pfizer alleges this as the inventive concept in Claims 8 and 9 of the 668 Patent. It  
is common ground that this crystalline form is a new composition of matter that was never before  
made or disclosed until it was created by Wyeth. I should note that Apotex raises invalidity  
based on anticipation therefore newness is in issue, and will be dealt with later in these Reasons.  
Page: 15  
[28] I referred to the experiments that Wyeth and SSCI conducted in which Wyeth created the  
crystalline Form I ODV succinate, and in which ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| In this connection, the experts agree it would  
have been impossible for the Skilled Person to know or predict whether ODV succinate salt  
would form as a solid, whether that solid could be formed as a crystalline compound, or what the  
properties of any hypothetical crystalline solid, let alone Form I ODV succinate would be in  
terms of stability, solubility, permeability, bioavailability and adverse effects; none of this would  
be known without doing empirical research. As will be discussed further, in my view the extent  
of research envisioned by the Skilled Person and actually required in this connection was not  
routine, but in the nature of a research program.  
[29] I wish to note that an issue in this proceeding is whether the experimentation involved  
was routine experimentation, and if so, what legal consequences flow from such a finding. This  
is because the work done by Wyeth included performing salt screening, and because the work  
done by SSCI entailed a different type of screening, known as polymorph or crystal screening.  
Pfizer and Apotex agree that in general terms both salt screens and polymorph screens were  
generally known to a person skilled in the art at the time (the Skilled Person).  
[30] Wyeth not only created the ODV succinate salt, but went further and discovered and  
created a crystalline form of that salt which has become known as the crystalline Form I ODV  
succinate. Wyeth however did not know that the crystal it created ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Wyeth with its subcontractor SSCI went further.  
Page: 16  
SSCI found another three crystalline and one amorphous forms of ODV succinate in addition to  
crystalline Form I ODV succinate created by Wyeth and relied upon by Pfizer in Claims 8 and 9  
of the 668 Patent.  
[31] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| This discovery allowed Wyeth to develop sustained  
release oral formulations that could deliver therapeutic concentrations of ODV over a prolonged  
period of time, reduce the overall incidence of certain side effects associated with higher peak  
blood concentrations of the drug, and give patients a once daily pill instead of having to take  
multiple pills throughout the day.  
3.  
Invention Story in more detail: the evidence of Pfizers Dr. Shah  
[32] Pfizers Dr. Shah, a pharmaceutical engineer, was the lead investigator involved in  
Wyeths development of ODV for clinical research and commercialization between 1999 and  
2004. Dr. Shahs evidence was that at the outset of the course of Wyeths experimentation,  
Wyeths Discovery Group considered that ODV might be a successful drug candidate for several  
reasons. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| For example, it  
was thought that by administering the metabolite ODV directly one could have a faster and more  
potent effect.  
 
Page: 17  
[33] In addition, it was known that individuals varied in their ability to metabolize venlafaxine  
into ODV in the liver, which would affect the effectiveness of venlafaxine. By getting rid of the  
metabolic step (in which venlafaxine is converted by the body into ODV) it was thought this  
variability could be addressed. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[34] Wyeth was also interested in two further matters: 1) improving patient compliance, that  
is, improving the chances of patients actually taking their medication as prescribed, and 2) the  
need to develop a new drug with reduced side effects. One way to do this would be to develop a  
drug that could be dosed once per day, which meant developing a sustained release formulation  
of ODV.  
[35] Wyeths invention story had several components in addition to this background  
knowledge.  
[36] Initially, Wyeth worked with ODV fumarate, a known salt form of ODV, but without  
success.  
Page: 18  
[37] Wyeth also attempted to make a pro-drug of ODV, again without success.  
[38] In addition, and previously, Wyeth had also worked with a number of other salt forms of  
ODV, but without success.  
[39] Wyeth then set out to determine if it could identify a more appropriate salt form, a route  
in respect of which there was internal and science-based skepticism, a point Apotex challenged  
and which I will address shortly. Eventually Wyeth found the ODV succinate salt form, which it  
then with further research and experimentation, developed into a crystalline form then known as  
Form A, which subsequently became known as Form I ODV succinate. Having identified  
positive properties of this new crystal Form I ODV succinate in terms of solubility and stability,  
it engaged SSCI to test the crystalline Form I ODV succinate and identify and test for other  
crystalline forms; SSCI did so and identified three other crystalline forms of ODV succinate plus  
one amorphous form of ODV succinate.  
[40] Wyeth conducted studies in vivo (in the body) in mice, and in cells in vitro (outside the  
body), together with in vivo tests on rats, beagle dogs and ultimately with human volunteers.  
[41] Wyeth determined that the crystalline Form I ODV succinate had the requisite stability,  
together with solubility in addition to both suitable permeability and bioavailability. Wyeth then  
performed additional studies to develop sustained release formulations of Form I ODV succinate.  
Page: 19  
[42] The following outlines these steps in more detail.  
4.  
Experimentation with ODV fumarate  
[43] Pre-clinical work on ODV by Wyeths Discovery Group had been conducted on the  
fumarate salt form of ODV, known as ODV fumarate. ODV fumarate is formed by reacting  
ODV, which is a base, with fumaric acid to make a salt known as ODV fumarate. ODV fumarate  
is a salt form of ODV. ODV fumarate was a known salt form of ODV, which is one of the  
reasons it was looked at by Wyeth. ODV fumarate was known in the art at the time because it  
was disclosed as Example 26 of US 186 as a crystalline salt.  
[44] However, ODV fumarate had problems with bioavailability. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[45] This evidence indicates and I accept that oral bioavailability of ODV fumarate was  
relatively poor compared to ODV fumarate ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||| The problem with the ODV fumarates bioavailability was considered by Wyeth as  
 
Page: 20  
likely due to low solubility and/or permeabilityof ODV fumarate. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[46] As indicated previously, ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||, as Dr. Shah deposed in his affidavit, salts  
that are reasonably soluble like ODV fumarate are usually completely dissociated by the time  
they get to the GI tract. In other words, if the drug ODV became dissociated when it ceased to be  
in salt form ODV fumarate, in the GI tract, where it lacked suitable bioavailability, the same  
dissociation but poor bioavailability could obtain with the drug ODV when reacted to form other  
salts. In other words, if the dissociated drug ODV did not do well in terms of permeability when  
orally dosed as ODV fumarate, it was unclear why another salt form of ODV might behave any  
better:  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||  
Affidavit of Dr. Shah, para 22.  
[47] Apotex argues that ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
To the extent Dr. Shah refers to the views of others at Wyeth, Apotex is correct. However,  
Dr. Shah also deposed to and certainly had personal knowledge of the fact that ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 21  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| , namely that since salts that are  
reasonably soluble (like ODV fumarate) are usually completely dissociated by the time they get  
to the GI tract, it was unclear how much impact a new salt would have on improving  
permeability. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
5.  
Attempt to form pro-drug of ODV  
[48] Wyeth also attempted to develop a pro-drug of ODV in 1999-2000. A pro-drug is a  
compound which is chemically altered in the body to become its bio-active chemical form. Pro-  
drugs are also described as being created by chemically modifying the active compound to  
produce a pharmacologically inactive molecule that will be metabolized into an active form in  
the body following absorption by the body. Depending on the modifications that are made, a pro-  
drug may have improved solubility, dissolution or absorption over the active molecule.  
[49] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
 
Page: 22  
[50] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| In this evidence, Dr. Shah was relying on what had  
been reported to him as I agree with Apotex that he had no involvement in WyethsODV pro-  
drug development program, which it appears led to at least one successful patent application of  
which Dr. Shah was unaware.  
[51] However, I accept Dr. Shahs main evidence on this point, namely that Wyeth conducted  
pro-drug development work apart from Dr. Shahs salt and crystalline drug development work in  
connection with ODV. While Apotex calls the Wyeths attempt to find a pro-drug a diversion,  
the fact is that both parties agree that Wyeth undertook pro-drug exploration and development  
work. I accept Dr. Shahs evidence that it took place: this is not disputed by Apotexs expert  
Dr. Steed who disparaged pro-drug development regarding ODV. Accepting Apotexs argument  
that Wyeth succeeded in making and even patenting a pro-drug does not establish that pro-drug  
development was irrational or unreasonable; in my view, it proves the opposite and justifies pro-  
drug development work that Apotex says would not have been done by a Skilled Person.  
6.  
Attempt to form an acceptable salt of ODV  
[52] The third option pursued by Wyeth (after the fumarate salt and pro-drug) to improve  
ODVs absorption/permeability was to attempt to identify a new salt form of ODV. It was known  
that ODV existed as the salt form ODV fumarate as discussed above, but ODV fumarate was not  
pursued as such. It was also known that ODV existed as a free base, but ODV as a free base is  
 
Page: 23  
insoluble in water which I accept leads to absorption issues; therefore the ODV free base was not  
pursued.  
[53] I also accept that it was known, as stated by Dr. Shah, that salt formation provides a  
means of altering the physicochemical properties of a drug - like solubility and stability - without  
modifying its chemical structure. It is also accepted that salts are formed by interacting an acid  
and a base together to form a salt.  
[54] ODV is a base. Therefore, in order to attempt to make a salt with ODV, it was necessary  
to interact the base, ODV, with an acceptable acid.  
[55] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| As a result, most of the pre-clinical work on ODV conducted by  
the Discovery Group was conducted on ODV fumarate, but as noted already, ODV fumarate  
displayed poor oral bioavailability.  
[56] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| , Dr. Shah  
proceeded to investigate other salt forms of ODV. This work began by his consulting  
Dr. Hadfield of Wyeths Salt Selection Committee for assistance with preparing and screening  
new salts. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 24  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[57] Dr. Shah and Dr. Hadfield started the salt screening process by preparing the  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| salt of ODV. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[58] However, the |||||||||||||||||||||||||||||||| salt of ODV displayed unfavorable properties for further  
drug development. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 25  
[59] After discarding the |||||||||||||||||||||||||||||||| salt as a candidate, Wyeth continued to prepare and  
test other salt forms of ODV. Its goal was to identify salt forms of ODV that would exhibit a  
suitably low level of hygroscopicity, and display other properties necessary for development  
(such as crystallinity, aqueous solubility and stability). Dr. Shah stated that all of this was  
necessary before Wyeth could even get to the stage of testing permeability or bioavailability.  
[60] Dr. Hadfields lab notebook confirms that Wyeth attempted to prepare a number of  
different salts of ODV over the summer of 2000, including:  
(a) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(b) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(c) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(d) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(e) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(f) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(g) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[61] In addition to these counter-ions, Wyeth tested additional salts in June and July of 2001.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(a) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(b) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 26  
(c)  
Mono-carboxylic counter-ions (like acetate), di-carboxylic counter-ions (like  
succinate, maleate and tartrate), and tri-carboxylic counter-ions (like citrate).  
[62] In addition, Wyeth also screened other types of salts following August 2000, ||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[63] Apotex notes that ODV succinate was one of the first salts identified after Wyeths salt  
screening commenced; |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| , as reported in para 60(e) above.  
7.  
Polymorph and crystal screening  
[64] Having identified these salts, the next step deposed to by Dr. Shah, who was present  
throughout these experiments as manager of commercialization of ODV, was to determine  
whether any the identified salts of ODV could be made as crystalline solids. Crystalline solids  
were preferable for development because they were often more stable and less hygroscopic than  
non-crystalline (amorphous) solids.  
[65] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
 
Page: 27  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[66] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||  
[67] While crystallinity was highly desirable for a drug candidate, Dr. Shahs evidence, which  
I accept, was that not every crystalline salt would have suitable properties for drug development.  
Potential salts therefore also had to be evaluated for solubility, physical and chemical stability,  
and bioavailability. It is not disputed that all of these properties are not necessarily found  
together in any one salt; for example, a salt that displayed good crystallinity and solubility may  
not have good physical stability (and vice versa).  
[68] I therefore accept Dr. Shahs evidence that Wyeth was looking to develop the salt with  
the best combination of properties it could find. Because there was no way of predicting the  
characteristics of a salt at the outset, Dr. Shahs team continued to explore multiple candidates  
and screen further salts as other candidates advanced through solubility, stability and  
bioavailability testing. This allowed them to have alternative salt forms ready in the event that  
the leading salt forms displayed unfavorable properties in further testing.  
Page: 28  
8.  
Solubility  
[69] After identifying these crystalline salts, Wyeth next evaluated the solubility of the  
potential drug candidates. Solubility of a drug candidate was important. In order for an oral dose  
of a drug to be absorbed in the GI tract, it needed to have acceptable solubility to be in solution  
at the three sites of absorption (the stomach, the small intestine and the large intestine), each of  
which have different pH levels. Typically the pH of the stomach is 1.0, the pH of the small  
intestine is around 5.5, and the pH of the large intestine is around 7.0. This meant that the  
solubility of the salt had to be acceptable at each of these three pH levels.  
[70] In addition, Wyeth was looking for a drug candidate that could be administered once a  
day. Therefore, I accept that it did not want solubility to be too high, as this could cause the drug  
to be dissolved all at once and thus absorbed too quickly in the stomach; such rapid absorption  
would not be ideal for a once-a-day formulation as it might also cause nausea and emesis  
(vomiting) which had been exhibited with venlafaxine. Dr. Shah deposed that Wyeth was  
looking for a salt with solubility better than what was observed for ODV fumarate.  
[71] In this connection, ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
 
Page: 29  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| I find that the succinate salt was  
more soluble which made it a likely candidate for further drug development.  
9.  
The Preparation of ODV Succinate  
[72] Given this, it is not surprising and the evidence I accept is that the salt form Wyeth chose  
for further evaluation was the succinate salt of ODV. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Once it was determined to form as a solid,  
Dr. Hadfield attempted to induce it into a crystalline form, using a variety of solvents. ||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[73] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
 
Page: 30  
[74] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[75] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[76] Dr. Shahs evidence which I accept was that ODV succinate monohydrate appeared to  
have properties desirable for a drug candidate.As a result, it was promoted (along with some of  
the other salts of ODV that had been prepared) to permeability and bioavailability testing to see  
if it would fare better than the fumarate salt form.  
Page: 31  
10.  
Permeability and bioavailability testing  
[77] Dr. Shahs evidence, which again I accept, was that the most promising ODV salt forms  
were tested in several bioavailability models, |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| and in vivo (in the  
body). His teams goal in conducting this bioavailability testing was to identify a form of ODV  
that would have sufficient permeability across the entire GI tract to best support once-a-day  
dosing.  
[78] |||||||||| permeability tests, ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| and the in vivo rat perfusion test, were initial keys in determining which salt,  
if any, might support once-a-day dosing.  
11.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[79] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[80] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
   
Page: 32  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[81] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[82] However, regarding point 1, Dr. Shah testified that in another case in which White &  
Case, a US law firm was involved, he was told that they had tried to obtain that information and  
were not able to find the ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[83] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||, Dr. Shahs reply affidavit clearly rejected Apotexs concerns, which I  
find were speculative to being with. Dr. Shah deposed:  
4.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
| |  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 33  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
| |  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[84] Dr. Shahs explanation makes sense and I accept that ODV fumarate was a natural  
reference salt for permeability testing of novel salt forms, which included ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
| | | | and the rat perfusion in vivo tests.  
12.  
Rat perfusion test  
[85] A rat perfusion test is an in vivo (inside the body) test that directly measures the  
absorption properties of a compound in three regions of the GI tract of a rat: the duodenum-  
jejunum, the ileum, and the colon. I accept that this test was used by Wyeth because the literature  
established rat perfusion testing was a reliable predictor of a compounds absorption in the  
various regions of the human GI tract.  
[86] Dr. Shahs evidence was that although it was most difficult to achieve permeability  
through the colon wall, absorption in the colon was desired to support once-a-day dosing.  
[87] The rat perfusion tests involved injecting a solution of ODV succinate directly into  
clamped off sections of the GI tract of living male rats (the duodenum, jejunum, ileum and  
 
Page: 34  
colon). The rats were anesthetized and small segments of their GI tracts were surgically isolated  
for this permeability testing. The concentration of ODV succinate was measured at each time  
point using a known analytical technique. The difference in concentration between the inflow  
and the outflow represented the amount of drug absorbed by that segment of the GI tract over  
that period of time.  
[88] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[89] The results of the rat perfusion assay are reported in terms of Peffvalues. Peff value is  
the rate of perfusion (in cm/sec) of the drug across the intestinal wall.  
[90] From the Peff value the evidence is that one may calculate, using a known equation, the  
predicted amount of the drug that would be absorbed through the human GI tract. This  
calculation results in what is known as a Favalue (fraction absorbed), which is the  
percentage of the drug present reliably predicted to be absorbed in the human GI tract.  
Page: 35  
[91] The results of |||||||||||||||||||| rat perfusion test were surprising in terms of the permeability of  
ODV succinate. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||, ODV succinate was more permeable than ODV fumarate; ODV fumarate was  
significantly less permeable than ODV succinate in all tested GI segments. Moreover, ODV  
fumarate had both Peff and therefore Fa values lower than ODV succinate in all regions.  
[92] Importantly given Dr. Shahs evidence concerning absorption in the colon, while ODV  
fumarate showed no absorption in the colon, ODV succinate was permeable throughout the GI  
tract including the colon. Indeed, it had a Fa value of 16% in the colon (compared with 0% for  
ODV fumarate).  
[93] This result was surprising because, as Dr. Shah had explained earlier, it was not expected  
that any difference in solubility between the two salts would be a factor in the extent of their  
permeabilities. Since both salt forms were completely soluble at the concentration used for each  
experiment, the ODV cation (the ion with a net positive charge in solution) would have been  
anticipated to be dissociated from its fumarate or succinate anion (the ion with a negative charge  
in solution). In both experiments, the ODV cation should have been able to diffuse through the  
wall of the GI segment without any significant impact from the anion (because in solution the  
two counter ions are kept separated by water molecules).  
[94] To Dr. Shahs knowledge, which I accept, ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| His evidence was  
Page: 36  
also that although ODV succinate certainly had higher solubility (which can be one factor that  
contributes to GI perfusion), ODV fumarate would have been expected to behave similarly to  
ODV succinate. He deposed that ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[95] Apotex raises issues in connection with the rat perfusion tests (going to Apotexs inutility  
argument). Apotex argued that the rat perfusion tests were not demonstrative but only predictive,  
that the tests only showed comparable not improved absorption and were themselves unreliable,  
and that other Wyeth tests showed ODV free base, fumarate and succinate were all favourable  
which test results were not available. I accept Dr. Shahs evidence in interpreting the results over  
that of Dr. Bastin on the first two points, and am not persuaded that Dr. Shah was being anything  
but truthful in his evidence on the third. In connection with missing reports it should be recalled  
that |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| , all of  
which were exhibited to Dr. Shahs affidavit.  
13.  
Beagle dog testing  
[96] Having observed and documented ODV succinates superior solubility together with its  
improved permeability over ODV fumarate in the rat perfusion tests, and the relatively poor  
bioavailability of ODV fumarate previously observed in mice, Wyeth moved on to determine  
whether ODV succinate would have suitable bioavailability in another reliable in vivo system  
used for testing drug development, namely beagle dogs. Dr. Shahs evidence which I accept, was  
that [B]ased on its superior solubility and permeability characteristics, we expected that ODV  
 
Page: 37  
succinate would have improved bioavailability over ODV fumarate and would be appropriate for  
a once a day, extended release formulation. It was therefore selected for further development.”  
[97] Thus ODV succinate was advanced to in vivo beagle dog tests. However, the fumarate  
salt was not subject to beagle dog testing because Wyeth had already established that ODV  
fumarate had poor bioavailability.  
[98] In the beagle dog testing, Dr. Shahs evidence, which I accept, was that Wyeth was  
looking for an oral dosage form of ODV succinate to administer to the dogs to evaluate oral  
bioavailability. As part of the development efforts, Wyeth had started experimenting with  
different formulations of ODV succinate (i.e., different combinations of ingredients mixed with  
ODV succinate to produce solid dosage forms, like tablets). In particular, in accordance with its  
goal of achieving once-a-day dosing, Wyeth was already working on developing an oral  
sustained release formulation of ODV succinate.  
[99] The beagle dog test was conducted using several different ODV succinate formulations,  
including intravenous, oral solution plus two other oral formulations: a capsule designed for  
immediate release, and a tablet designed for sustained release. The tests proceeded in four stages.  
In each stage, the beagles received one of the four different formulations of ODV succinate.  
Blood was taken from the dogs at specified intervals during each stage and was separated, frozen  
and shipped once again to Wyeths Gosport facility in the United Kingdom for analysis. The  
Page: 38  
concentrations of ODV present in the blood were determined by accepted methods and a number  
of pharmacokinetic parameters were calculated.  
[100] The results of the beagle dog bioavailability testing are summarized in ||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| a table summarizing the mean data from all six dogs  
as a function of the concentration of free ODV in the blood. The pharmacokinetic parameters  
reported in the table include:  
(a) AUC (area under the curve) - which measures the total amount of ODV present in  
the blood over the time course of the experiment;  
(b) Cmax - which measures the peak plasma concentration of ODV;  
(c) tmax - which measures the time at which peak concentration occurs; and  
(d) absolute bioavailability-which measures the amount of ODV (as a percentage of the  
dose administered) found in the plasma.  
[101] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 39  
[102] The conclusion of this beagle dog testing, which I accept, is that the oral bioavailability  
of ODV succinate in beagle dogs fell within an acceptable range in all formulations tested.  
14.  
Human testing  
[103] With the |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| in vivo testing in rats and beagle dogs showing  
positive results, Wyeth moved to testing in with 18 human volunteers.  
[104] Wyeths human in vivo oral bioavailability studies of ODV succinate were conducted by  
comparing immediate release and sustained release formulations of the ODV succinate salt,  
against Wyeths already successfully commercialized sustained release venlafaxine product  
EFFEXOR XR.  
[105] As in Wyeths in vivo beagle dog studies, its human study ran in three stages. In each  
stage each of the 18 human participants were given 75 mg of EFFEXOR XR as the comparator  
to the immediate and sustained release formulations of ODV. Blood samples were taken at  
specific time periods in each stage and the concentrations of venlafaxine and ODV in the blood  
were measured. A number of the same pharmacokinetic parameters were calculated (AUC,  
Cmax, tmax) as well as t 1/2 (which measures the amount of time it takes for half of the drug to  
be eliminated from the plasma). ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
 
Page: 40  
[106] The results of the human studies are summarized in ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Again, Wyeth noted that oral bioavailability was good in both the immediate and sustained  
release formulations of ODV succinate. However, the sustained release formulation of ODV  
succinate resulted in peak plasma concentrations that were lower, and the time to maximal  
concentration was longer, than observed with the immediate release formulation.  
[107] The human study was also designed to observe side effects of ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||| and ODV succinate. Dr. Shah deposed that while conducting the human studies, Wyeth  
noted the reports of adverse events or side effects experienced with the various formulations.  
Wyeth was interested in monitoring several common adverse events (such as nausea, vomiting,  
etc.) because they were frequently reported with the use of EFFEXOR. Wyeth noticed that the  
reported adverse events were lower with the sustained release formulation of ODV succinate  
than with the immediate release formulation - a fact I accept. Wyeth surmised that this was likely  
due to the lowered peak plasma concentration (Cmax) and delayed time to peak plasma  
concentration (tmax) achieved with the sustained release formulation.  
[108] Based on its data, Wyeth concluded that sustained release formulation of ODV succinate  
which resulted in peak plasma concentrations of less than 225 ng/mL (the lower end of the range  
observed for the immediate release formulation) would result in a reduction of these side effects.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 41  
[109] Dr. Shah deposed, and I accept that from this human in vivo testing, as a flattened blood  
plasma concentration to time profile was achieved, adverse events were reduced or eliminated.  
Thus, a pharmaceutical composition comprising a sustained release formulation of ODV  
succinate having a peak blood plasma profile of less than about 225 ng/ml with reduced side  
effects such as nausea and emesis (vomiting) had been achieved.  
[110] The evidence is and I find that the lower end of the range observed for the immediate  
release formulation, as deposed to by Dr. Shah, namely 225 ng/ml, is the derived result of the  
human subject testing which showed that the Cmax of the immediate release form of ODV  
succinate was 287 plus or minus 52, such that the lower end of the range was 225 ng/ml; this is  
the result disclosed on page 53 of the 668 Patent. Thus I reject Apotexs argument that this  
concentration is arbitrary.  
[111] I also find that the sustained release version of ODV succinate showed considerably  
lower adverse side effects when compared to the immediate release version of ODV succinate.  
Of the 18 subjects given the immediate release single dose of ODV succinate, 10 and 6 reported  
nausea, 2 vomiting, 1 diarrhea, 1 abdominal pain, 2 headache, 2 vaso-vagal malaise and 1  
reported trismus. There were only 2 reports of nausea with the sustained release version of ODV  
succinate, and 1 of abdominal pain; none of the human test subjects reported any other adverse  
side effect noted with the immediate release dosage. Dr. Shah properly noted in his affidavit that  
the report at page 54 of the 668 Patent, through a typographical error, reported no reports of  
abdominal pain with either the immediate or sustained versions of ODV succinate when in fact  
Page: 42  
there was one report for each: this error is not material to the improvement in side effects of the  
sustained release version over the immediate version; as Dr. Shah deposed it does not affect the  
overall conclusion that the incidence of adverse events was lower for ODV succinate sustained  
release than ODV succinate immediate release.  
15.  
Solid state forms: crystallinity, amorphous solids, polymorphs  
[112] Dr. Shahs evidence, which again I accept, was that a criterion for a viable drug form was  
a drug form that could exist as a crystal, or exhibit crystallinity. Crystallinity refers to the  
organization of the molecules in a drug compound (or salt) in three-dimensional space. In a  
crystalline solid, the molecules making up the substance are organized in repeating patterns. By  
contrast, non-crystalline solids (often referred to as amorphoussolids) have molecules that are  
randomly arranged. Crystalline solids were preferable for pharmaceutical drug form  
development because they were typically more stable than amorphous solids.  
[113] Further, Dr. Shah deposed, and I accept that some compounds may exist in more than one  
solid-state form, which may include amorphous forms and/or one or more crystalline forms.  
Different crystalline forms of the same compound are usually referred to as polymorphs.  
Dr. Shahs group understood that different polymorphs of the same compound could have very  
different physical properties (such as solubility, melting point and stability), and that these  
properties could be relevant to drug form development.  
16.  
Polymorph screening and subcontracting polymorph screening to SSCI, Inc.  
   
Page: 43  
[114] As outlined above, when conducting preliminary screening of ODV succinate for  
crystallinity, Dr. Shah and Wyeths Dr. Hadfield created a stable and soluble crystalline  
monohydrate form. However, in order to ultimately develop the compound as a drug, Dr. Shahs  
evidence, which I accept, was that it was important to have a stable and reproducible solid form  
that would not be susceptible to degradation or conversion during storage under different  
humidity conditions at room temperature and during the manufacturing and distribution  
processes. Therefore, to have a better idea of the range of possible solid state forms for a given  
salt, and to determine their individual properties, as well as for possible regulatory compliance,  
Wyeth considered it necessary to undertake a complete polymorph screen for ODV succinate.  
[115] I accept Dr. Shahs evidence that a polymorph screen is a process of discovering further  
unknown crystal forms of a substance by exposing the substance to a number of different  
solvents and conditions, and subsequently characterizing the resulting forms (whether crystalline  
or amorphous). Through this process the drug commercialization developers could get an idea of  
what the various crystal forms of a compound might be, and under what conditions they may be  
expected to form. Dr. Shah added that this process is labour intensive and often involves many  
individual experiments, and that ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||  
[116] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 44  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Because finding a stable solid  
form that could be consistently prepared was very important to further development, for this  
reason also Wyeth determined that a detailed investigation of the solid forms of ODV succinate  
was necessary to define possible crystal forms.  
[117] As a result, Wyeth retained an outside scientific consulting group, SSCI to conduct a  
detailed polymorph screen of ODV succinate. Wyeth asked SSCI to:  
(a) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(b) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(c)  
Determine the relative thermodynamic stabilities of the formcs under various  
conditions.  
[118] As a result of its work, SSCI identified and characterized four crystal forms of ODV  
succinate as well as one amorphous form; three of the crystal forms SSCI identified for the first  
time, the fourth was the crystal form developed by Wyeth which Wyeth gave to SSCI for its  
work.  
[119] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Dr. Shah concluded |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| that  
one particular crystal form of ODV succinate monohydrate ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||, but  
which is now known and described in the 668 Patent as Form I ODV succinate) ||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| could be expected to be stable under the  
conditions required for manufacturing and storage. This, combined with the other favorable  
Page: 45  
properties of ODV succinate, made Form I ODV succinate a very attractive candidate for  
development as a drug.  
17.  
Dr. Aeri Park at SSCI  
[120] The person managing the team of scientists conducting SSCIs work on ODV succinate  
was Dr. Aeri Park. Dr. Park studied and worked in the field of chemistry for 30 years, and has  
worked specifically in the area of drug development and characterization for 20 years. She began  
working as a Technician for SSCI in 1998 and was promoted to the role of Scientist that same  
year. She was promoted to Senior Scientist in 1999, to Senior Research Investigator in 2000, and  
to Director in 2001. As a Director, she was responsible for managing multiple teams of scientists  
working on solid state chemistry projects, interacting with clients and identifying new  
approaches and potential routes of analysis for our projects. She was also responsible for  
providing training to new scientists on how to use the wide range of instrumentation and  
laboratory tools at SSCIs laboratory. Her involvement with the ODV succinate project began in  
2001, when Wyeth retained SSCI to conduct a complete polymorph screen of ODV succinate.  
[121] I accept Dr. Parks evidence of what SSCI did because of her experience and personal  
involvement with this particular compound and relevant knowledge of work in this area. She  
oversaw the work conducted by specialized SSCI scientists primarily responsible for carrying out  
the day-to-day experimentation on the ODV succinate project; these scientists reported directly  
to her. Dr. Park is one of the named inventors on the 668 Patent, but I am not persuaded this  
affected her evidence in any way.  
 
Page: 46  
[122] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||  
[123] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Dr. Park deposed, and I accept, that SSCIs goal was to try as many  
different conditions as possible, because different conditions could produce different polymorphs  
and pseudo-polymorphs. Conditions like the solvents used, temperature, rate of cooling, time  
course, the experiment and the presence of other reagents are all examples of matters that may  
affect the solid state form of the compound. Therefore, Dr. Park deposed and based on her  
personal experience I accept, that SSCI typically conducted a large number of different  
experiments under a wide variety of conditions in order to try to identify as many different solid  
state forms as possible.  
Page: 47  
[124] Dr. Parks experience-based evidence was that the creation and analysis of new solid  
state forms in not a rote process. Having carried out or supervised some 10 to 20 polymorph  
screens per year during her tenure at SSCI, I accept her expert evidence on crystal and  
polymorph screens generally; by the times in issue she would have carried out or supervised 10  
to 20 or more polymorph screens. Her evidence was as follows:  
Polymorph Screens  
20.  
I carried out or supervised approximately 10-20 polymorph  
screens per year during my tenure at SSCI. Screens typically took  
three to four months to complete but he timing depended on the  
project, the sample and the goals of the client.  
21.  
Screens broadly followed the frame-work of answering the  
questions identified in the ICH Q6A, a guideline developed by the  
International Council for Harmonisation of Technical  
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.  
While each polymorph screen generally followed this same broad  
framework such as starting by identifying the solid state forms of  
the provided sample and then carrying out a range of experiments  
to attempt to generate additional solid samples each screening  
project was different. For example, in one screen we might  
discover only one crystalline form, whereas in another we might  
find many. In yet another scenario, we might not be able to  
generate crystalline material at all. The duration, direction, results  
and steps to be taken in each project depended on the  
characteristics of the compound being studied and the goals of our  
client.  
22.  
At regular intervals throughout the screening project, I  
would discuss the experimental results to date with the members of  
my team, and we would decide on what additional experiments and  
analyses to conduct, in light of the results obtained thus far. The  
end goal was usually, but not always, to identify the most stable  
solid state crystal form of the sample provided, but this was not  
always possible.  
[Emphasis added.]  
Page: 48  
[125] Dr. Park further deposed:  
Generating Solid Samples  
34. Our goal in generating solid samples was to try as many  
different conditions as possible because different conditions could  
produce different polymorphs and pseudo-polymorphs of the  
compound. Conditions like the solvent(s) used, the temperature,  
the rate of cooling, the time course of the experiment and the  
presence of other reagents are all examples of things that can affect  
the solid state form of the compound, if any, that is produced.  
Therefore, we would typically conduct a large number of different  
experiments under a wide variety of conditions in order to try to  
identify as many different solid state forms as possible.  
35.  
There were several different methods that we could use to  
try to generate different solid state forms from solution. These  
were, generally speaking, divided into methods involving  
thermodynamic conditions and methods involving kinetic  
conditions. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||  
36.  
The creation and analysis of new solid forms was not a rote  
process. It was not possible for us to predict at the outset how  
many solid forms we would be able to identify, what they would  
be, or what solid forms would result from any particular method or  
set of conditions. Therefore, this process often required numerous  
experiments and analyses, and strategy and judgment had to be  
employed in order to make decisions about how to proceed based  
on the results that we obtained.  
[Emphasis added.]  
Page: 49  
[126] In the process of creating and identifying new solid state forms, Dr. Park and SSCI  
conducted numerous other studies and experiments, as outlined below:  
Characterization of Initial Solid Samples  
42.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
43.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
44.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
45.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 50  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
46.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
47.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
48  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||  
49.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
50.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 51  
51.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Other Techniques for Analysis and Characterization  
52.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
53.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[Emphasis added.]  
[127] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
18.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[128] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
 
Page: 52  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
19.  
Melting points and differential scanning calorimetry (DSC)  
[129] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||, SSCI also conducted DSC analyses on the crystal forms  
in order to determine the temperatures at which phase transitions (like melting) occurred. DSC is  
a technique of measuring a melting event. Based on these analyses, the melting point of  
Form Awas determined to be about 131°C (endothermic maximum) and the melting point of  
Form Bwas determined to be about 127°C (endothermic maximum). The DSC data did not  
show any dehydration event but showed a single melting event which showed that water  
molecules were very strongly bound in the crystalline lattices of Form Aand Form B. This  
was consistent with the TGA data, where the loss of water did not occur past 100°C. Hydrates  
 
Page: 53  
tend to lose the water of crystallization fairly readily at elevated temperatures due to dehydration,  
and convert to anhydrous crystalline forms or non-crystalline material.  
[130] Therefore, the DSC |||||||||||||||||||| data indicated that Forms Aand Bare very stable  
hydrates. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
20.  
Further temperature studies and amorphous form  
[131] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| One of the additional  
tests that they performed during this time was variable temperature XRPD (VT-XRPD), which  
involved running XRPD analyses over a range of temperatures to check for changes in the  
resulting diffractograms. Using this test they could observe whether or not the crystal form was  
stable to changes in temperature or whether it would change or convert to another form. ||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||  
[132] During these studies they also identified an amorphous (non-crystalline) form of ODV  
succinate ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
 
Page: 54  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
21.  
Hygroscopicity testing (a test relevant to drug stability)  
[133] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||  
22.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[134] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
   
Page: 55  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
23.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[135] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
)
 
Page: 56  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[136] SSCI thereby identified crystal forms A, Band C, and then identified crystal form  
Dthrough ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
24.  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| (Crystal Form D)  
[137] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||  
 
Page: 57  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[138] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[139] SSCI ultimately identified four polymorph forms of ODV succinate, namely Forms A,  
B, Cand D. Of these Form A had already been discovered by Wyeth; Wyeth had provided  
Form Ato SSCI. Therefore, SSCI succeeded in identifying three new crystalline forms of  
ODV succinate. SSCI also identified one new amorphous form. In all, five forms of ODV  
succinate were identified by SSCI, four for the first time.  
[140] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 58  
[141] In essence, while Wyeths Dr. Hadfield had identified ODV succinate as a salt and as a  
crystal, the specialists at SSCI after thoroughly exploring the field, determined there were three  
other crystalline forms of ODV succinate plus one amorphous form. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
25.  
Work on other salt candidates and screens  
[142] Notwithstanding Wyeth and SSCI had made a new composition of matter namely Form I  
ODV succinate in a crystalline form, Dr. Shahs evidence, which I accept, was that ||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[143] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
 
Page: 59  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||  
26.  
Miscellaneous  
[144] While Apotex raised issues in connection with the invention story concerning the  
racemate and enantiomers of ODV succinate in its NOA and based on evidence supplied by  
Apotexs Drs. Bastin and Steed, it did not pursue this issue in its memorandum or at the hearing.  
VI.  
Issues  
[145] The issues remaining in this application are:  
1. Whether Pfizer has discharged its burden to establish on a balance of probabilities  
that Apotexs allegation of obviousness is not justified.  
2. Whether Pfizer has discharged its burden to establish on a balance of probabilities  
that Apotexs allegation of inutility is not justified.  
3. Whether Pfizer has discharged its burden to establish on a balance of probabilities  
that Apotexs allegation of non-infringement is not justified.  
4. Whether Pfizer has discharged its burden to establish on a balance of probabilities  
that Apotex’s allegation of overpromising in relation to subsection 27(3) of the  
Patent Act is not justified.  
5. Whether Pfizer has discharged its burden to establish on a balance of probabilities  
that Apotexs allegation of anticipation is not justified.  
   
Page: 60  
6. Whether Pfizer has discharged its burden to establish on a balance of probabilities  
that Apotexs allegation of double patenting is not justified.  
VII. Statutory provisions and burden of proof  
[146] Pursuant to section 2 of the Patent Act, in order to be patented, an invention must be  
newand useful. Further, a new and useful composition of mattersuch as Pfizer claims  
here, may be patented:  
invention means any new and invention Toute réalisation,  
useful art, process, machine,  
tout procédé, toute machine,  
manufacture or composition of fabrication ou composition de  
matter, or any new and useful  
improvement in any art,  
matières, ainsi que tout  
perfectionnement de lun  
process, machine, manufacture deux, présentant le caractère  
or composition of matter;  
(invention)  
de la nouveauté et de lutilité.  
(invention)  
[Emphasis added.]  
[Soulignements ajoutés.]  
[147] In Novartis Pharmaceuticals Canada Inc v Cobalt Pharmaceuticals Company, 2013 FC  
985 [Novartis], Justice Hughes said the following regarding the burden of proof applicable in  
cases where a patents validity is challenged in an NOC proceeding:  
[23] Who bears the burden when validity of a patent is at issue  
in NOC proceedings has been discussed many times in this Court.  
In brief: a patent is presumed to be valid in the absence of evidence  
to the contrary (Patent Act, s. 43(2)). The party alleging invalidity  
(here Cobalt) has the burden of putting forth evidence supporting  
its allegations. Once evidence is led the matter is determined by the  
Court on the civil burden of proof; namely, balance of  
probabilities. If the Court finds the matter to be evenly balanced,  
then it should find in favour of the person alleging invalidity since,  
under the NOC Regulations, subsection 6(2), the first person (here  
Novartis) bears the burden of demonstrating that the allegations of  
invalidity are not justified.  
 
Page: 61  
VIII. Analysis  
1.  
Relevant Dates  
[148] The relevant dates are agreed upon and are as follows.  
[149] The 668 Patent was filed in Canada on February 11, 2002, claiming priority to two  
previous applications dated February 12, 2001 and June 13, 2001. The application was published  
on August 22, 2002 and the patent issued on May 26, 2009.  
[150] The relevant dates for assessing obviousness for each of the asserted claims are set out in  
s 28.3 of the Patent Act. For publicly disclosed information originating from the patentee, the  
relevant date is February 11, 2001. For all other publicly disclosed information, the relevant date  
is the claim date.  
[151] Pfizer asserts that it is entitled to rely on its priority applications and that the claim date is  
the first priority date of the 668 patent (February 12, 2001). Apotex disputes that Pfizer has  
established that any one of the claims at issue is entitled to a claim of priority and asserts that the  
claim date is therefore February 11, 2002. However, given that the prior art and common general  
knowledge alleged by Apotex to obviate the asserted claims pre-date both of these dates, it is not  
necessary to resolve this conflict.  
   
Page: 62  
[152] The relevant dates for assessing anticipation are as set out in s 28.2 of the Patent Act. For  
publicly disclosed information originating from the patentee, the relevant date is February 11,  
2001. For all other publicly disclosed information, the relevant date is the claim date. As  
previously discussed, Apotexs position is that the claim date is February 11, 2002, and Pfizers  
position is that the claim date is February 12, 2001. However, given that the references alleged  
by Apotex to be anticipatory pre-date both of these dates, the parties agree that it is not necessary  
to resolve this conflict.  
[153] The parties agree that utility (whether demonstrated or soundly predicted) should be  
assessed as of the Canadian filing date, in this case February 11, 2002.  
[154] It is not disputed that the 668 Patent is to be construed from the perspective of a person of  
ordinary skill in the art as of the date of publication: August 22, 2002.  
2.  
Claims Construction  
[155] Claim construction is a question of law to be determined by the Court. Where the  
meaning of terms or elements of claims are not apparent from a reading of the claim itself or  
from reference to the specification, the experts may provide guidance on this matter. The claims  
are to be construed, as they would be read by a Skilled Person, at the relevant date, looking to the  
patent with a view to understand: Gilead Sciences, Inc v Canada (Health), 2016 FC 856 at  
paras 37-38.  
 
Page: 63  
[156] In this connection, Justice Kane in Alcon Canada Inc v Apotex Inc, 2014 FC 699 cited  
Justice Hughes with approval on the principles of claim construction:  
[121] Justice Hughes provided a useful summary of the relevant  
principles following a review of all the jurisprudence in Pfizer  
Canada Inc v Pharmascience Inc, 2013 FC 120, [2013] FCJ No  
111:  
[64] There have been many judicial instructions  
as to the construction of a claim. To summarize:  
• construction must be done before considering the  
issues of validity and infringement;  
• construction is done by the Court alone, as a  
matter of law;  
• the Court is to construe the claim through the eyes  
of the person skilled in the art to which the patent  
pertains;  
• the Court may obtain the assistance of experts to  
explain the meaning of particular words and  
phrases, and as to the state of the art as of the date  
the claim was published;  
• the Court should read the claim in the context of  
the patent as a whole, including the description and  
other claims;  
• the Court should avoid importing this or that gloss  
from the description;  
• the Court should not restrict the claim to specific  
examples in the patent;  
• the Court should endeavour to interpret the claim  
in a way that gives effect to the intention of the  
inventor;  
• the Court should endeavour to support a  
meritorious invention.  
Page: 64  
[157] Pfizer also notes that a patent should be read purposivelyfrom the perspective of a  
person of ordinary skill in the art to which the patent relates. Purposive construction requires the  
Court to consider the words of the claims in light of the whole specification. While the words of  
the patent govern, the Court must consider the context in which they appear. The construction  
should be one that is in the interest of fairness both to the patentee and the public: Whirlpool  
Corp v Camco Inc, 2000 SCC 67 at paras 45, 49, 52-53.  
[158] The parties dispute the construction of the asserted claims, mainly in respect of Claims 8  
and 9. The following is a claims chart prepared by the parties setting out each claim in issue, the  
claims from which they depend (for context), and the partiespositions on construction. Note  
that while more are outlined below, only Claims 8, 9, 33, 43 and 44 are asserted by Pfizer:  
Claim  
No.  
Depends  
From  
Claim Language  
Pfizers Position Apotexs Position  
on Construction on Construction  
1.  
None  
A compound which  
is O-desmethyl-  
venlafaxine  
succinate or a mixed  
salt thereof.  
Not asserted.  
Encompasses all  
crystalline and  
Covers ODV  
succinate, or  
alternatively, a  
mixed ODV  
succinate salt, in  
any form.  
amorphous forms,  
mono and bi ODV  
succinate salts, as  
well as mixed salts  
of ODV succinate.  
2.  
3.  
Claim 1.  
Claim 1.  
A compound  
Encompasses Form  
I (unground), Form  
I (ground), Forms  
II, III and IV, and  
the amorphous  
form.  
Not asserted.  
according to claim 1  
wherein the ratio of  
O-desmethyl-  
venlafaxine to  
succinic acid is 1:1.  
Covers ODV  
mono succinate in  
any form.  
A compound  
Covers bi ODV  
succinate in any  
form.  
Not asserted.  
according to claim 1  
wherein the ratio of  
O-desmethyl-  
Covers ODV bis  
succinate in any  
Excludes Form I  
Page: 65  
Claim  
No.  
Depends  
From  
Claim Language  
Pfizers Position Apotexs Position  
on Construction on Construction  
venlafaxine to  
succinic acid is 2:1.  
form.  
(unground), Form I  
(ground), and Form  
II, III and IV.  
4.  
Claim 1.  
A compound  
Encompasses Form  
I (unground), Form  
I (ground) and  
Not asserted.  
according to claim 1  
which is a h