Date: 20170922  
Docket: T-1399-15  
Citation: 2017 FC 777  
Ottawa, Ontario, September 22, 2017  
PRESENT: The Honourable Mr. Justice Brown  
BETWEEN:  
PFIZER CANADA INC. and WYETH LLC  
Applicants  
and  
TEVA CANADA LIMITED and  
THE MINISTER OF HEALTH  
Respondents  
PUBLIC JUDGMENT AND REASONS  
(Original and Corrected Confidential Judgment and Reasons issued August 22, 2017)  
Table of Contents  
I. Nature of the Matter................................................................................................................ 4  
II. Procedural Note ...................................................................................................................... 5  
III. Summary of Conclusions........................................................................................................ 6  
IV. Facts ........................................................................................................................................ 6  
1.  
Witnesses....................................................................................................................................6  
A. Pfizer..................................................................................................................... 6  
Page: 2  
B. Teva....................................................................................................................... 8  
Background.................................................................................................................................8  
The Invention Story .................................................................................................................11  
Invention story in more detail: the evidence of Pfizer’s Dr. Shah........................................15  
Experimentation with ODV fumarate.....................................................................................18  
Attempt to form pro-drug of ODV..........................................................................................20  
Attempt to form an acceptable salt of ODV...........................................................................21  
Polymorph and crystal screening............................................................................................25  
Solubility...................................................................................................................................26  
The Preparation of ODV Succinate ........................................................................................27  
Permeability and bioavailability testing .................................................................................29  
||||||||||||||||||||||.......................................................................................................30  
Rat perfusion test......................................................................................................................30  
Beagle dog testing....................................................................................................................34  
Human Testing.........................................................................................................................36  
Solid state forms: crystallinity, amorphous solids, polymorphs ...........................................39  
Polymorph screening and subcontracting polymorph screening to SSCI............................40  
Dr. Aeri Park at SSCI...............................................................................................................42  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ........................................49  
Melting points and differential scanning calorimetry (DSC)................................................49  
Further temperature studies and amorphous form .................................................................50  
Hygroscopicity testing (a test relevant to drug stability).......................................................51  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||.....52  
|||||||||||||| (Crystal Form “C”)......................................................................................52  
|||||||||||||||||||||||| (Crystal Form “D”)....................................................................53  
Work on other salt candidates and screens.............................................................................55  
2.  
3.  
4.  
5.  
6.  
7.  
8.  
9.  
10.  
11.  
12.  
13.  
14.  
15.  
16.  
17.  
18.  
19.  
20.  
21.  
22.  
23.  
24.  
25.  
26.  
V. Issues..................................................................................................................................... 56  
VI. Statutory provisions and burden of proof ............................................................................. 57  
Page: 3  
VII. Analysis................................................................................................................................. 58  
1.  
2.  
3.  
Relevant Dates..........................................................................................................................58  
Claims Construction.................................................................................................................59  
Obviousness..............................................................................................................................64  
A. Introductory comments and summary ................................................................ 64  
B. The obviousness inquiry ..................................................................................... 65  
C. Federal Court of Appeal Jurisprudence .............................................................. 76  
D. Analysis of Obviousness..................................................................................... 82  
E.  
F.  
Identify the notional “person skilled in the art”.................................................. 82  
Identify the relevant common general knowledge of the Skilled Person ........... 83  
G. Identify the inventive concept of the claim in question or if that cannot readily be  
done, construe it ........................................................................................................... 97  
i. Claims 8 and 9................................................................................................ 98  
ii. Claim 33....................................................................................................... 100  
iii.Claim 43....................................................................................................... 101  
iv. Claim 44....................................................................................................... 102  
H. Identify what, if any, differences exist between the matter cited as forming part  
of the “state of the art” and the inventive concept of the claim or the claim as  
construed .................................................................................................................... 103  
i. Claims 8 and 9.............................................................................................. 103  
ii. Claim 33....................................................................................................... 104  
iii.Claim 43 and 44 ........................................................................................... 105  
I.  
Viewed without any knowledge of the alleged invention as claimed, do those  
differences constitute steps which would have been obvious to the person skilled in the  
art or do they require any degree of invention?.......................................................... 106  
i. Apply the definition of obvious before Sanofi............................................. 107  
ii. Consider the doctrine of obvious to try........................................................ 111  
J.  
Is it more or less self-evident that what is being tried ought to work? Are there a  
finite number of identified predictable solutions known to persons skilled in the art? ... 113  
Page: 4  
K. What is the extent, nature and amount of effort required to achieve the  
invention? Are routine trials carried out or is the experimentation prolonged and  
arduous, such that the trials would not be considered routine?.................................. 125  
L.  
Is there a motive provided in the prior art to find the solution the patent  
addresses?................................................................................................................... 127  
M. The 668 Patent is not a selection patent............................................................ 129  
N. What is the course of conduct followed which culminated in making the  
invention? ................................................................................................................... 131  
i. Conclusions on obvious to try regarding Claims 8 and 9 ............................ 134  
ii. Conclusions on obvious to try regarding Claims 33, 43 and 44 .................. 134  
O. Consideration of guidance of obvious to try analysis set out in Sanofi............ 135  
P.  
Conclusion on obviousness............................................................................... 135  
4.  
Utility......................................................................................................................................136  
A. First identify the subject-matter of the invention as claimed in the patent, and  
second, is that subject-matter useful is it capable of a practical purpose (i.e. an actual  
result).......................................................................................................................... 141  
B. Is Form I ODV succinate, the subject matter of Claims 8 and 9, useful - is it  
capable of a practical purpose (i.e. an actual result)?................................................. 141  
C. Are the subject matters of Claims 33, 43 and 44 useful are they capable of a  
practical purpose (i.e. an actual result)?..................................................................... 145  
VIII.Conclusion .......................................................................................................................... 147  
IX. Costs.................................................................................................................................... 148  
X. Confidential Reasons .......................................................................................................... 148  
***  
I.  
Nature of the Matter  
[1]  
This is an application for an order pursuant to s 6 of the Patented Medicines (Notice of  
Compliance) Regulations, SOR/1993-133 as amended, SOR/1998-166, SOR/1999-379,  
SOR/2006-242 [NOC Regulations] prohibiting the Minister of Health from issuing a Notice of  
Compliance [NOC] in respect of a Notice of Allegation [NOA] sent by Teva Canada Ltd., [Teva  
 
Page: 5  
or Respondent] to Pfizer Canada Inc., previously Wyeth LLC [Pfizer or Wyeth or Applicant],  
dated July 10, 2015, in respect of Canadian Patent No. 2,436,668 [668 Patent]. The 668 Patent  
covers the drug PRISTIQ, which is used for the treatment of depression.  
[2]  
Teva alleges that Claims 8, 9, 33, 43 and 44 of the 668 Patent fail for obviousness and  
lack of utility. Teva also alleges that the 668 Patent is an invalid selection patent. While Teva  
raised non-infringement and anticipation in its NOA, it withdrew those allegations.  
[3]  
Teva also withdrew, on the 3rd day of this 5 day NOC, its allegation that Pfizer obtained  
the 668 patent as a result of having made wilfully misleading statements in its patent application,  
i.e., conduct tantamount to fraud, contrary to s 53 of the Patent Act, RSC 1985, c P-4.  
II.  
Procedural Note  
[4]  
As a procedural note, this case was argued before I heard argument in Pfizer Canada Inc  
and Wyeth LLC v Apotex Inc and The Minister of Health, in respect of which I will deliver  
reasons and judgment later today, 2017 FC 774. These two cases involve different NOAs filed  
by different second persons (Teva and Apotex), against the same first person (Pfizer) in respect  
of the same 688 Patent. While the invention story is essentially the same in both, the grounds of  
invalidity differ. The arguments were similar in some respects and differed in others; therefore  
there is repetition as between these two sets of reasons. The law is the same in both resulting in  
additional repetition.  
 
Page: 6  
As guidance for those reading both decisions, I should note that while obviousness and  
[5]  
inutility are raised in both proceedings, Teva did not argue non-infringement, anticipation or  
double patenting as Apotex did in its proceeding. The parties in this Teva proceeding agree on  
the constructions of Claims 8 and 9, but there was no agreement on claims construction in the  
Apotex proceeding. Apotex in its proceeding also raised overpromising arising out of  
subsection 27(3) of the Patent Act as a ground of invalidity, an argument that Teva did not  
advance in this case.  
III.  
Summary of Conclusions  
[6]  
In the reasons that follow I find on a balance of probabilities that Tevas allegations of  
invalidity due to obviousness and inutility are not justified. Therefore, Pfizer will have its Order  
of prohibition, together with costs on terms the parties have agreed upon.  
IV.  
1.  
Facts  
Witnesses  
A. Pfizer  
[7]  
Dr. Syed Shah is a former employee of Wyeth (and subsequently Pfizer) who has held a  
number of different titles at both companies. In the late 90s to early 2000s, he was the Associate  
Director of the Chemical and Pharmaceutical Development Department at Wyeth and was  
involved in the development of a suitable form of ODV for clinical research and  
commercialization. He oversaw the preclinical research conducted on ODV succinate (and other  
       
Page: 7  
forms of ODV), as well as later clinical research on ODV succinate and PRISTIQ. Dr. Shah is a  
named inventor on the 668 Patent. He was offered as a fact witness.  
[8]  
Dr. Allan Myerson is a Professor of the Practice of Chemical Engineering at the  
Massachusetts Institute of Technology (MIT). He is an expert in crystallization and the  
crystallization of pharmaceutical solids. He was on the SSCI advisory board from 2001 to 2006.  
He previously provided evidence regarding the corresponding US patent.  
[9]  
Dr. Aeri Park is a former Principal at SSCI, Inc., the research laboratory hired by Wyeth  
to conduct polymorph and crystal studies on ODV succinate. She managed the team of scientists  
who conducted the ODV succinate work, which included identifying, analyzing, and generating  
various solid state forms of ODV succinate. She is one of the named inventors on the 668 Patent.  
Dr. Park was offered as a fact witness.  
[10] Dr. Leonard Chyall is the President of Chyall Pharmaceutical Consulting, LLC. He was  
formerly a Director at SSCI Inc. and had no direct involvement in the ODV succinate project. He  
trained under one of the inventors of the 668 Patent. He is an expert in solid state chemistry and  
has expertise in salt and polymorph screening and in the experimental and analytical techniques  
used to identify and characterize solid forms.  
[11] Dr. James Polli is a Professor of Industrial Pharmacy and Pharmaceutics at the  
University of Maryland School of Pharmacy. His main research interests are (1) maximizing oral  
bioavailability through formulation and chemical approaches, and (2) developing public quality  
Page: 8  
standards for oral dosage forms. He is an expert in pharmaceutics, pharmacokinetics and  
bioavailability.  
B. Teva  
[12] Dr. Fakhreddin Jamali is a Professor in the Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical  
Sciences at the University of Alberta. He teaches, researches and practices in the field of  
pharmacy and pharmaceutical sciences. He has expertise in clinical pharmacology, including  
matters of pharmacokinetics, bioavailability and bioequivalence.  
[13] Dr. Eugene F. Fiese is a consultant with Fiese Pharmaceutics Consulting. Dr. Fiese is a  
pharmaceutical chemist expert in the areas of preformulation, pharmaceutics research and dosage  
form development.  
[14] Dr. Daniel Z. Lieberman is a Professor of Psychiatry and Behavioral Sciences and  
Clinical Director at George Washington University. He is a clinician who teaches, researches and  
practices psychiatry and has particular expertise in the treatment of mood disorders including  
depression.  
2.  
Background  
[15] The 668 Patent concerns a drug called o-desmethyl-venlafaxine, henceforth referred to as  
ODV. ODV is a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor [SNRI] which is indicated for  
the treatment of depression. ODV works by simultaneously inhibiting the reuptake of both  
   
Page: 9  
serotonin and norepinephrine, which are two neurotransmitters believed to be implicated in  
depression and anxiety. The specific active pharmaceutical ingredient (API) at issue in this  
proceeding is Form I ODV succinate, which is a particular crystal form of a particular salt of  
ODV namely ODV succinate. Form I ODV succinate is a novel composition of matter, and is the  
subject of Claims 8 and 9, on which Claims 33, 43 and 44 depend. Pfizer argues and as will be  
seen, I have accepted that Form I ODV succinate is the subject of Claims 8 and 9, on which  
Claims 33, 43 and 44 depend.  
[16] ODV is an active metabolite of ODVs parent drug, venlafaxine. ODV is called a  
metabolite because when venlafaxine is administered, it is chemically modified in the body to  
form ODV; it is ODV that is responsible for delivering some or all of the pharmacological effect.  
[17] It is common ground that ODV itself and its use as an antidepressant have been known  
for some time. Venlafaxine had been previously approved to treat depression, and was marketed  
by Wyeth and now Pfizer, Wyeths successor. Wyeth had ODV in hand since at least 1990.  
Wyeth marketed ODV, as the known metabolite of venlafaxine, under the names EFFEXOR and  
EFFEXOR XR. EFFEXOR is the immediate release version of venlafaxine (which converts in  
the body to ODV); EFFEXOR XR is the extended release version of venlafaxine (which also  
converts in the body to ODV). ODV is thus the API in both EFFEXOR and EFFEXOR XR.  
[18] Both EFFEXOR and EFFEXOR XR contain venlafaxine hydrochloride which is a salt;  
venlafaxine hydrochloride is henceforth simply referred to as venlafaxine.  
Page: 10  
[19] ODV and pharmaceutically acceptable salt forms thereofwere claimed in both US  
Patent No. 4,535,186 (US 186) Claim 22, issued in 1985, and in Canadian Patent No. 1,248,540  
(CA 540), Claim 21, issued in 1989. CA 540 was granted to a predecessor company of the  
Applicant Wyeth, which predecessor company is also shown as an assignee of US 186.  
[20] Pharmaceutically acceptable saltsas the term is used in US 186 and CA 540, are made  
by reacting an acid and a base. ODV is a base; therefore, to make a salt an appropriate acid is  
required for such a reaction. Both US 186 and CA 540 claim ODV succinate as one of 11  
illustrativepharmaceutically acceptable salts, and therefore include reference to reacting ODV  
with succinic acid. However, there is no suggestion that ODV succinate had ever been made, nor  
that a crystalline salt ODV succinate had ever been made, nor that Form I ODV succinate had  
ever been made it was made by Wyeth.  
[21] In addition to disclosure in the Canadian (CA 540) and American (US 186) patents just  
mentioned, it is also agreed that another form of ODV, namely its free base i.e., the drug ODV  
itself as opposed to a salt or crystalline form of the drug, was disclosed in International Patent  
Publication No. WO OO/59851 (WO 851) published in October 12, 2000. WO 851 listed 26  
pharmaceutically acceptable salts, again including succinic acid. Again there is no suggestion  
that ODV succinate had ever been made, nor that a crystalline salt ODV succinate had ever been  
made, nor that Form I ODV succinate had ever been made before it was made by Wyeth.  
[22] The prior art disclosed that venlafaxine as EFFEXOR or EFFEXOR XR and their  
metabolite ODV were useful to treat depression.  
Page: 11  
[23] Depression is and was also well known to be serious medical condition that can be and is  
often debilitating to those who suffer from it. It is not disputed that all of these drugs including  
Form I ODV succinate help patients suffering from depression to regain and live more full and  
functional lives.  
3.  
The Invention Story  
[24] The essence of the inventive story is also not generally in dispute although aspects of it  
are; the parties disagree on its characterization, and how the inventive story relates to the  
obviousness and obvious to try and other principles in patent law. The inventive story is also  
relevant in the dispute over utility. In my view it warrants being set out in some detail; I will first  
summarize it and then set it out in more detail.  
[25] The inventive story as I have found it is generally drawn from the affidavit of Dr. Shah  
who was at Wyeth at the time and who was in charge of commercializing ODV generally and  
then commercializing ODV succinate. The inventive story is also taken from the affidavit of  
Dr. Park who was in charge of polymorph screening of ODV succinate at a specialized company  
that performed polymorph screening for Wyeth, namely, SSCI, Inc. [SSCI].  
[26] I accept the evidence of Dr. Park and Dr. Shah because they were there at the time of the  
invention, and have first-hand knowledge of the matters to which they depose. I appreciate that  
they are both named inventors on the 668 Patent, but am not persuaded this affected their  
evidence whether by affidavit or in cross-examination.  
 
Page: 12  
[27] Wyeth, now Pfizer, had venlafaxine and also knew that ODV was an active metabolite of  
venlafaxine. Wyeth through a predecessor company (together referred to as Wyeth) and Pfizer  
marketed venlafaxine as EFFEXOR and EFFEXOR XR. EFFEXOR delivered venlafaxine  
immediately, but for many patients it had to be administered several times a day. EFFEXOR XR,  
a sustained release version of EFFEXOR, could be delivered once a day; it delivered a larger  
dose at the outset but once inside the body its release was spread over a prolonged period of  
time. EFFEXOR XR is an extended or sustained release formulation which was better for many  
patients if not most patients, including those suffering depression, because taking a once-a-day  
pill was more convenient and led to greater compliance than taking multiple pills throughout the  
day. In addition, the extended or sustained release form would reduce side effects by reducing  
the amount of the drug released into the body at any one time versus EFFEXOR, the immediate  
release form of venlafaxine.  
[28] Wyeths problem with venlafaxine was that while its active metabolite was ODV, there  
was no solid-state form of ODV itself that could be safely stored, formulated into a drug, and  
effectively delivered to patients. Wyeth only had venlafaxine which relied on the body, and in  
particular on the liver, to be converted into ODV, venlafaxines metabolite, which then acted as  
the anti-depressant in the body and more particularly in the brain.  
[29] The new ODV drug which Wyeth sought to discover required several key characteristics:  
stability, solubility, permeability and bioavailability. Permeability is the ability of a drug to  
permeate through the lining of the GI tract. Bioavailability is the ability of a drug to get into the  
bloodstream, which in an oral dose involves permeating the GI tract.  
Page: 13  
[30] The searched-for new ODV drug had to be a stable, that is, it had to be a drug that could  
be stored safely throughout the manufacturing and distribution processes. The searched for ODV  
had to remain stable throughout these processes and also in the hands hospitals and patients over  
different ambient temperatures and humidity levels one would find in the places where it might  
be manufactured, stored, distributed, and or used.  
[31] The searched-for drug had to be a drug that would dissolve in the gastrointestinal [GI]  
tract i.e., a drug that was soluble. It also had to be a drug that would cross over from the GI tract  
into the bloodstream where it could do its work in the bodys systems and in particular, in the  
brain, i.e., it had to be a drug that was permeable and bioavailable.  
[32] In addition to having stability, solubility, permeability and bioavailability, the searched  
for new ODV drug needed to have these qualities without unacceptable adverse side effects such  
as nausea and vomiting which were known issues with ODV.  
[33] In summary, over some two years - with greatly increased activity towards the end -  
experimentation and drug development was conducted, initially by Wyeth, and then by Wyeth  
together with I consider a specialized contract laboratory, SSCI. Employees of both Wyeth and  
SSCI are named inventors on the 668 Patent.  
[34] Wyeth and SSCI eventually identified a solid crystalline form of ODV that appeared to  
be stable, soluble and bioavailable. This crystalline form is known now as Form I ODV  
succinate, and Pfizer alleges this as the inventive concept in Claims 8 and 9 of the 668 Patent. It  
Page: 14  
is common ground that this crystalline form is a new composition of matter that was never made  
or disclosed before it was created by Wyeth.  
[35] In this connection it is worth noting that while Teva alleged anticipation in its NOA, it  
subsequently withdrew that allegation. Therefore, in this proceeding it is not disputed that Form I  
ODV succinate is a newcomposition of matter per s 2 of the Patent Acts definition of  
invention.”  
[36] I referred to the experiments that Wyeth and SSCI conducted in which Wyeth created the  
crystalline Form I ODV succinate, and in which ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| In this connection, the experts agree that it would  
have been impossible for the Skilled Person to predict whether ODV succinate salt would form  
as a solid, whether that solid could be formed as a crystalline compound, or what the properties  
of any hypothetical crystalline solid would be in terms of stability, solubility, permeability and  
bioavailability and adverse effects; none of this would be known without conducting doing  
empirical research.  
[37] As will be discussed further, in my view the extent of research envisioned by the Skilled  
Person and actually required in this connection was not routine, but in the nature of a research  
program. I wish to note that an issue in this proceeding is whether the experimentation involved  
was routine experimentation, and if so, what legal consequences flow from such a finding. This  
is because the work done by Wyeth included performing salt screening. The work done by SSCI  
entailed a different type of screening, known as polymorph or crystal screening. Pfizer and Teva  
Page: 15  
agree that in general terms both salt screens and polymorph screens were generally known to a  
person skilled in the art at the time (the Skilled Person).  
[38] Wyeth not only created the Form I ODV succinate salt, but went further and discovered  
and created the new crystalline Form I ODV succinate claimed in Claims 8 and 9 of the 668  
Patent. Wyeth however did not know that the crystal it created ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| SSCI found another three crystalline and one  
amorphous forms of ODV succinate in addition to crystalline Form I ODV succinate relied upon  
by Pfizer in Claims 8 and 9 of the 668 Patent.  
[39] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| This discovery allowed Wyeth to develop sustained  
release oral formulations that could deliver therapeutic concentrations of ODV over a prolonged  
period of time, reduce the overall incidence of certain side effects associated with higher peak  
blood concentrations of the drug, and give patients a once daily pill instead of having to take  
multiple pills throughout the day.  
4.  
Invention story in more detail: the evidence of Pfizers Dr. Shah  
[40] Pfizers Dr. Shah, a pharmaceutical engineer, was the lead investigator involved in  
Wyeths development of ODV for clinical research and commercialization between 1999 and  
2004. Dr. Shahs evidence was that at the outset of the course of Wyeths experimentation,  
Wyeths Discovery Group considered that ODV might be a successful drug candidate for several  
reasons. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
 
Page: 16  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| For example, it  
was thought that by administering the metabolite ODV directly one could have a faster and more  
potent effect.  
[41] In addition, it was known that individuals varied in their ability to metabolize venlafaxine  
into ODV in the liver, which would affect the effectiveness of venlafaxine. By getting rid of the  
metabolic step (in which venlafaxine is converted by the body into ODV) it was thought this  
variability could be addressed. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[42] Wyeth was also interested in improving patient compliance, that is, improving the  
chances of patients actually taking the medication as prescribed, and potential to reduce side  
effects. One way to do this would be to develop a drug that could be dosed once per day, which  
meant developing a sustained release formulation of ODV.  
[43] Wyeths invention story had several components in addition to this background  
knowledge.  
Page: 17  
[44] Initially, Wyeth worked with ODV fumarate, a known salt form of ODV, but without  
success.  
[45] Wyeth also attempted to make a pro-drug of ODV, again without success.  
[46] In addition, and previously, Wyeth had worked with a number of other salt forms of  
ODV, but without success.  
[47] Wyeth then set out to determine if it could identify a more appropriate salt form, a route  
in respect of which there was internal and science-based skepticism. Eventually Wyeth found the  
ODV succinate salt form, which it then with further research and experimentation, developed  
into a crystalline form then known as Form A, which subsequently became known as Form I  
ODV succinate. Having identified positive properties of the crystal Form I ODV succinate in  
terms of solubility and stability, it engaged SSCI to test the crystalline Form I ODV succinate  
and identify and test for other crystalline forms; SSCI did so and identified three other crystalline  
forms of ODV succinate plus one amorphous form of ODV succinate.  
[48] Wyeth conducted studies in vivo (in the body) in mice, and in cells in vitro (outside the  
body), together with in vivo tests on rats, beagle dogs and ultimately with human volunteers.  
[49] Wyeth determined that the crystalline Form I ODV succinate had the requisite stability,  
together with solubility in addition to both suitable permeability and bioavailability. Wyeth then  
Page: 18  
performed additional studies to develop sustained release formulations of Form I ODV succinate.  
The following outlines these steps in more detail.  
5.  
Experimentation with ODV fumarate  
[50] Pre-clinical work on ODV by Wyeths Discovery Group had been conducted on the  
fumarate salt form of ODV, known as ODV fumarate. ODV fumarate is formed by reacting  
ODV, which is a base, with fumaric acid to make a salt known as ODV fumarate. ODV fumarate  
is a salt form of ODV. ODV fumarate was a known salt form of ODV, which is one of the  
reasons it was looked at by Wyeth; as Teva notes, ODV fumarate was disclosed as Example 26  
of US 186 as a crystalline salt.  
[51] However, ODV fumarate had problems with bioavailability. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[52] Teva disputes Pfizers assertion that ODV fumarate was unsuitable because ||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||  
 
Page: 19  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[53] This evidence indicates and I accept that oral bioavailability of ODV fumarate was  
relatively poor compared to ODV fumarate ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||| The problem with the ODV fumarates bioavailability was considered by Wyeth as  
likely due to low solubility and/or permeabilityof ODV fumarate. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[54] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 20  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| , as Dr. Shah deposed in his affidavit, salts that are  
reasonably soluble like ODV fumarate are usually completely dissociated by the time they get to  
the GI tract. In other words, if the drug ODV became dissociated from its acid when it ceased to  
be a salt form in the GI tract, the same dissociation could obtain with other salts. Therefore if the  
dissociated drug ODV did not do well in terms of bioavailability when orally dosed as ODV  
fumarate, it was unclear why another salt form of ODV might behave better once dissociated  
from ODV itself:  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||  
Affidavit of Dr. Shah, para 22  
[55] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||  
6.  
Attempt to form pro-drug of ODV  
[56] Wyeth attempted to develop a pro-drug of ODV in 1999-2000. A pro-drug is a compound  
which is chemically altered in the body to become its bio-active chemical form. Pro-drugs are  
also described as being created by chemically modifying the active compound to produce a  
pharmacologically inactive molecule that will be metabolized into an active form in the body  
following absorption. Depending on the modifications that are made, the pro-drug may have  
improved solubility, dissolution or absorption over the active molecule.  
 
Page: 21  
[57] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[58] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| That said, I accept as a fact that Wyeth did pursue pro-  
drug development in relation to ODV.  
7.  
Attempt to form an acceptable salt of ODV  
[59] The third option contemplated by Wyeth (after the fumarate salt and pro-drugs) to  
improve ODVs absorption/permeability was to attempt to identify a new salt form of ODV. It  
was known that ODV existed as the salt form ODV fumarate as discussed above, but ODV  
fumarate was not pursued as such. It was also known that ODV existed as a free base, but ODV  
as a free base is insoluble in water which I accept leads to absorption issues; therefore the ODV  
free base was not pursued.  
[60] I also accept that it was known, as indeed was stated by Dr. Shah, that salt formation  
provides a means of altering the physicochemical properties of a drug - like solubility and  
stability - without modifying its chemical structure. It is also accepted that salts are formed by  
interacting an acid and a base together to form a salt.  
 
Page: 22  
[61] ODV is a base. To attempt to make a salt with ODV, it was therefore necessary to  
interact ODV with an acceptable acid.  
[62] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| As a result, most of the pre-clinical work on ODV conducted by  
the Discovery Group was conducted on ODV fumarate, but as noted already, ODV fumarate  
displayed poor oral bioavailability.  
[63] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[64] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| , Dr. Shah  
proceeded to investigate other salt forms of ODV. This work began by his consulting  
Dr. Hadfield of Wyeths Salt Selection Committee for assistance with preparing and screening  
new salts. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 23  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[65] Dr. Shah and Dr. Hadfield started the salt screening process by preparing the  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| salt of ODV. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[66] However, the hydrochloride salt of ODV displayed unfavorable properties for further  
drug development. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 24  
[67] After discarding the |||||||||||||||||||||||||||||||| salt as a candidate, Wyeth continued to prepare other  
salt forms of ODV. Its goal was to identify salt forms of ODV that would exhibit a suitably low  
level of hygroscopicity, and display other properties necessary for development (such as  
crystallinity, aqueous solubility and stability). Dr. Shah stated that all of this was necessary  
before Wyeth could even get to the stage of testing permeability or bioavailability.  
[68] Dr. Hadfields lab notebook confirms that Wyeth attempted to prepare a number of  
different salts of ODV over the summer of 2000, including:  
(a) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(b) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(c) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(d) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(e) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(f) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(g) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[69] In addition to these counter-ions, Wyeth tested additional salts in June and July of 2001.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(a) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(b) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 25  
[70] In addition, Wyeth also screened other types of salts following August 2000, ||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[71] Teva notes that ODV succinate was one of the first salts identified after salt screening  
commenced; |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| , as reported in para 68(e) above.  
8.  
Polymorph and crystal screening  
[72] Having identified these salts, the next step deposed to by Dr. Shah, who was present  
throughout these experiments as manager of commercialization of ODV, was to determine  
whether any the identified salts of ODV could be made as crystalline solids. Crystalline solids  
were preferable for development because they were often more stable and less hygroscopic than  
non-crystalline (amorphous) solids.  
[73] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||  
 
Page: 26  
[74] While crystallinity was highly desirable for a drug candidate, Dr. Shahs evidence, which  
I accept, was that not every crystalline salt would have suitable properties for drug development.  
Potential salts therefore also had to be evaluated for solubility, physical and chemical stability,  
and bioavailability. All of these properties are not necessarily found together in any one salt; for  
example, a salt that displayed good crystallinity and solubility may not have good physical  
stability (and vice versa).  
[75] I therefore accept Dr. Shahs evidence that Wyeth was looking to develop the salt with  
the best combination of properties it could find. Because there was no way of predicting the  
characteristics of a salt at the outset, Dr. Shahs team continued to explore multiple candidates  
and screen further salts as other candidates advanced through solubility, stability and  
bioavailability testing. This allowed them to have alternative salt forms ready in the event that  
the leading salt forms displayed unfavorable properties in further testing.  
9.  
Solubility  
[76] After identifying these crystalline salts, Wyeth next evaluated the solubility of the  
potential drug candidates. The solubility of a drug candidate was important. In order for an oral  
dose of a drug to be absorbed in the GI tract, it had to have acceptable solubility to be in solution  
at the three sites of absorption (the stomach, the small intestine and the large intestine), each of  
which have different pH levels. Typically the pH of the stomach is 1.0, the pH of the small  
intestine is around 5.5, and the pH of the large intestine is around 7.0. This meant that the  
solubility of the salt had to be acceptable at each of these three pH levels.  
 
Page: 27  
[77] However, Wyeth was also looking for a drug candidate that could be administered once a  
day. Therefore, I accept that it did not want solubility to be too high, as this could cause the drug  
to be dissolved all at once and thus absorbed too quickly in the stomach; such rapid absorption  
would not be ideal for a once-a-day formulation as it might also cause nausea and emesis  
(vomiting) which had been exhibited with venlafaxine. Dr. Shah deposed that Wyeth was  
looking for a salt with solubility better than what was observed for ODV fumarate.  
[78] In this connection, ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| The succinate salt was  
more soluble in my respectful view, which made it a likely candidate for further drug  
development.  
10.  
The Preparation of ODV Succinate  
[79] Given this, it is not surprising and the evidence I accept is that the crystalline salt form  
Wyeth chose for further evaluation was the succinate salt of ODV. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Once it was determined to form as a  
 
Page: 28  
solid, Dr. Hadfield attempted to induce it into a crystalline form, using a variety of solvents. ||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[80] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 29  
[81] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[82] Dr. Shahs evidence which I accept was that ODV succinate monohydrate appeared to  
have properties desirable for a drug candidate.As a result, it was promoted (along with some of  
the other salts of ODV that had been prepared) to permeability and bioavailability testing to see  
if it would fare better than the fumarate salt form.  
11.  
Permeability and bioavailability testing  
[83] Dr. Shahs evidence, which again I accept, was that the most promising ODV salt forms  
were tested in several bioavailability models, |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| and in vivo (in the  
body). His teams goal in conducting this bioavailability testing was to identify a form of ODV  
that would have sufficient permeability across the entire GI tract to best support once-a-day  
dosing.  
[84] |||||||||| permeability tests, ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| and the in vivo rat perfusion test, were initial keys to determining which salt,  
if any, might support once-a-day dosing.  
 
Page: 30  
12.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[85] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[86] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
13.  
Rat perfusion test  
[87] A rat perfusion test is an in vivo (inside the body) test that directly measures the  
absorption properties of a compound in three regions of the GI tract of a rat: the duodenum-  
jejunum, the ileum, and the colon. I accept that this test was used by Wyeth because the literature  
established rat perfusion testing was a reliable predictor of a compounds absorption in the  
various regions of the human GI tract.  
[88] Dr. Shahs evidence was that although it was most difficult to achieve permeability  
through the colon wall, absorption in the colon was desired to support once-a-day dosing.  
   
Page: 31  
[89] The rat perfusion tests involved injecting a solution of ODV succinate directly into  
clamped off sections of the GI tract of male rats (the duodenum, jejunum, ileum and colon). The  
rats were anesthetized and small segments of their GI tracts were surgically isolated for this  
permeability testing. The concentration of ODV succinate was measured at each time point using  
a known analytical technique. The difference in concentration between the inflow and the  
outflow represented the amount of drug absorbed by that segment of the GI tract over that period  
of time.  
[90] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[91] The results of the rat perfusion assay are reported in terms of Peffvalues. Peff value is  
the rate of perfusion (in cm/sec) of the drug across the intestinal wall.  
[92] From the Peff value the evidence is that one may calculate, using a known equation, the  
predicted amount of the drug that would be absorbed through the human GI tract. This  
calculation results in a Favalue (fraction absorbed), which is the percentage of the drug  
present reliably predicted to be absorbed in the human GI tract.  
Page: 32  
[93] The results of |||||||||||||||||||| rat perfusion test were surprising in terms of the permeability of  
ODV succinate. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||, ODV succinate was more permeable than ODV fumarate; ODV fumarate was  
significantly less permeable than ODV succinate in all tested GI segments. Moreover, ODV  
fumarate had both Peff and therefore Fa values lower than ODV succinate in all three regions.  
[94] Importantly given Dr. Shahs evidence concerning absorption in the colon, while ODV  
fumarate showed no absorption in the colon, ODV succinate was permeable throughout the GI  
tract including the colon. Indeed, it had a Fa value of 16% in the colon (compared with 0% for  
ODV fumarate).  
[95] This result was surprising because, as Dr. Shah had explained earlier, it was not expected  
that any difference in solubility between the two salts would be a factor in the extent of their  
permeabilities. Since both salt forms were completely soluble at the concentration used for each  
experiment, the ODV cation (the ion with a net positive charge in solution) would have been  
anticipated to be dissociated from its fumarate or succinate anion (the ion with a negative charge  
in solution). In both experiments, the ODV cation should have been able to diffuse through the  
wall of the GI segment without any significant impact from the anion (because in solution the  
two counter ions are kept separated by water molecules).  
[96] To Dr. Shahs knowledge, which I accept, ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| His evidence was  
also that although ODV succinate certainly had higher solubility (which can be one factor that  
Page: 33  
contributes to GI perfusion), ODV fumarate would have been expected to behave similarly to  
ODV succinate. He deposed that ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[97] Tevas expert Dr. Fiese, infers that because the fumarate salt went to rat perfusion studies  
it |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| However, Dr. Shah could not  
recall if this was the case; Dr. Shah deposed in his reply affidavit that to his knowledge the  
records are not available. Dr. Shah further deposed in his reply to this inference by Dr. Fiese, that  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| I accept Dr. Shahs evidence that ODV  
fumarate was a natural reference salt for permeability testing of novel salt forms, which included  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| the rat perfusion in vivo tests.  
[98] Moreover as deposed Dr. Shah, the purpose of Wyeths permeability testing was to try  
and improve upon issues observed with the ODV fumarate. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 34  
[99] I am not persuaded by Dr. Fieses inference in this respect. With respect, I accept  
Dr. Shahs explanation for two reasons: he was present at the time and his explanation makes  
sense. I accept the evidence of Dr. Shah over the speculation of Dr. Fiese.  
14.  
Beagle dog testing  
[100] Having observed and documented ODV succinates superior solubility together with its  
improved permeability over ODV fumarate in the rat perfusion tests, and the relatively poor  
bioavailability of ODV fumarate observed in mice, Wyeth moved on to determine whether ODV  
succinate would have suitable bioavailability in another reliable in vivo system used for testing  
drug development, namely beagle dogs. Dr. Shahs evidence which I accept, was that [B]ased  
on its superior solubility and permeability characteristics, we expected that ODV succinate  
would have improved bioavailability over ODV fumarate and would be appropriate for a once a  
day, extended release formulation. It was therefore selected for further development.”  
[101] Thus ODV succinate was advanced to in vivo beagle dog tests. However, the fumarate  
salt was not subject to beagle dog testing. Teva criticizes the fact that Wyeth did not test ODV  
fumarate in beagle dogs, but in the circumstances that decision is not objectionable because  
Wyeth had already established that the ODV fumarate had poor bioavailability.  
[102] In the beagle dog testing, Dr. Shahs evidence, which I accept, was that Wyeth was  
looking for an oral dosage forms of ODV succinate to administer to the dogs to evaluate oral  
bioavailability. As part of the development efforts, Wyeth had started experimenting with  
different formulations of ODV succinate (i.e., different combinations of ingredients mixed with  
 
Page: 35  
ODV succinate to produce solid dosage forms, like tablets). In particular, in accordance with its  
goal of achieving once-a-day dosing, Wyeth was already working on developing an oral  
sustained release formulation of ODV succinate.  
[103] The beagle dog test was conducted using several different ODV succinate formulations,  
including intravenous, oral solution plus two other oral formulations: a capsule designed for  
immediate release, and a tablet designed for sustained release. The tests proceeded in four stages.  
In each stage, the beagles received one of the four different formulations of ODV succinate.  
Blood was taken from the dogs at specified intervals during each stage and was separated, frozen  
and shipped once again to Wyeths Gosport facility in the United Kingdom for analysis. The  
concentrations of ODV present in the blood were determined by accepted methods and a number  
of pharmacokinetic parameters were calculated.  
[104] The results of the beagle dog bioavailability testing are summarized in ||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| a table summarizing the mean data from all six dogs  
as a function of the concentration of free ODV in the blood. The pharmacokinetic parameters  
reported in the table include:  
(a) AUC (area under the curve) - which measures the total amount of ODV present in  
the blood over the time course of the experiment;  
(b) Cmax - which measures the peak plasma concentration of ODV;  
(c) tmax - which measures the time at which peak concentration occurs; and  
Page: 36  
(d) absolute bioavailability-which measures the amount of ODV (as a percentage of the  
dose administered) found in the plasma.  
[105] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[106] The conclusion of this beagle dog testing, which I accept, is that the oral bioavailability  
of ODV succinate in beagle dogs fell within an acceptable range in all formulations tested.  
15.  
Human Testing  
[107] With the |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| in vivo testing in rats and beagle dogs showing  
positive results, Wyeth moved to testing with 18 human volunteers. Teva questions the fact that  
these test subjects were not patients suffering from depression. However, I am not persuaded this  
objection has merit because the human tests were not designed to test the efficacy of the ODV  
succinate drug in humans, but instead to assess bioavailability and side effects. It was also  
already known that ODV as the metabolite of venlafaxine, commercialized previously and sold  
as EFFEXOR and EFFEXOR XR, was useful in treating depression.  
 
Page: 37  
[108] Wyeths human in vivo oral bioavailability studies of ODV succinate were conducted by  
comparing immediate release and sustained release formulations of the ODV succinate salt,  
against Wyeths already successfully commercialized sustained release venlafaxine product  
EFFEXOR XR.  
[109] As in Wyeths in vivo beagle dog studies, its human study ran in three stages. In each  
stage each of the 18 human participants were given 75 mg of EFFEXOR XR as the comparator  
to the IR and SR formulations of ODV. Blood samples were taken at specific time periods in  
each stage and the concentrations of venlafaxine and ODV in the blood were measured. A  
number of the same pharmacokinetic parameters were calculated (AUC, Cmax, tmax) as well as  
t 1/2 (which measures the amount of time it takes for half of the drug to be eliminated from the  
plasma). ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[110] The results of the human studies are summarized ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Again, Wyeth noted that oral bioavailability was good in both the immediate and sustained  
release formulations of ODV succinate. However, the sustained release formulation of ODV  
succinate resulted in peak plasma concentrations that were lower, and the time to maximal  
concentration was longer, than observed with the immediate release formulation.  
[111] The human study was also designed to observe side effects of ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||| and ODV succinate. Dr. Shah deposed that while conducting the human studies, Wyeth  
noted the reports of adverse events or side effects experienced with the various formulations.  
Wyeth was interested in monitoring several common adverse events (such as nausea, vomiting,  
Page: 38  
etc.) because they were frequently reported with the use of EFFEXOR. Wyeth noticed that the  
reported adverse events were lower with the sustained release formulation of ODV succinate  
than with the immediate release formulation - a fact I accept. Wyeth considered that this was  
likely due to the lowered peak plasma concentration (Cmax) and delayed time to peak plasma  
concentration (tmax) achieved with the sustained release formulation.  
[112] Based on its data, Wyeth concluded that sustained release formulation of ODV succinate  
which resulted in peak plasma concentrations of less than 225 ng/mL (the lower end of the range  
observed for the immediate release formulation) would result in a reduction of these side effects.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[113] Dr. Shah deposed, and I accept, that from this human in vivo testing, as a flattened blood  
plasma concentration to time profile was achieved, adverse events were reduced or eliminated.  
Thus, a pharmaceutical composition comprising a sustained release formulation of ODV  
succinate having a peak blood plasma profile of less than about 225 ng/ml with reduced side  
effects such as nausea and emesis (vomiting) had been achieved.  
[114] The evidence is and I find that the lower end of the range observed for the immediate  
release formulation, as deposed to by Dr. Shah, namely 225 ng/ml, is the derived result of the  
human subject testing which showed that the Cmax of the IR form of ODV succinate was 287  
plus or minus 52, such that the lower end of the range was 225 ng/ml; this is the result disclosed  
Page: 39  
on page 53 of the 668 Patent. I am unable to accept Tevas argument that this concentration is  
arbitrary.  
[115] I also find that the sustained release version of ODV succinate showed considerably  
lower adverse side effects when compared to the immediate release version of ODV succinate.  
Of the 18 subjects given the immediate release single dose of ODV succinate, 10 and 6 reported  
nausea, 2 vomiting, 1 diarrhea, 1 abdominal pain, 2 headache, 2 vaso-vagal malaise and 1  
reported trismus. There were only 2 reports of nausea with the sustained release version of ODV  
succinate and 1 of abdominal pain; none of the human test subjects reported any other adverse  
side effect noted with the immediate release dosage. Dr. Shah properly noted in his affidavit that  
the report at page 54 of the 668 Patent, through a typographical error, reported no reports of  
abdominal pain with either the immediate or sustained release versions of ODV succinate when  
in fact there was 1 report for each: this error is not material to the improvement in side effects of  
the sustained version over the intermediate release version.  
16.  
Solid state forms: crystallinity, amorphous solids, polymorphs  
[116] Dr. Shahs evidence which again I accept was that one criterion for a viable drug form  
was a candidate that could exist as a crystal, or exhibit crystallinity.Crystallinity refers to the  
organization of the molecules in a drug compound (or salt) in three-dimensional space. In a  
crystalline solid, the molecules making up the substance are organized in repeating patterns. By  
contrast, non-crystalline solids (often referred to as amorphoussolids) have molecules that are  
randomly arranged. Crystalline solids were preferable for pharmaceutical drug form  
development because they were typically more stable than amorphous solids.  
 
Page: 40  
[117] Further, Dr. Shah deposed, and I accept that some compounds may exist in more than one  
solid-state form, which may include amorphous forms and/or one or more crystalline forms.  
Different crystalline forms of the same compound are usually referred to as polymorphs.”  
Dr. Shah and his group understood that different polymorphs of the same compound could have  
very different physical properties (such as solubility, melting point and stability), and that these  
properties could be relevant to drug form development.  
17.  
Polymorph screening and subcontracting polymorph screening to SSCI  
[118] As outlined above, when conducting preliminary screening of ODV succinate for  
crystallinity, Dr. Shah and Wyeths Dr. Hadfield created a stable and soluble crystalline  
monohydrate form. However, in order to ultimately develop the compound as a drug, Dr. Shahs  
evidence which I accept was that it was important to have a stable and reproducible solid form  
that would not be susceptible to degradation or conversion during storage under different  
humidity conditions at room temperature and during the manufacturing and distribution  
processes. Therefore, to have a better idea of the range of possible solid state forms for a given  
salt, and to determine their individual properties, as well as for possible regulatory compliance,  
Wyeth considered it necessary to undertake a complete polymorph screen for ODV succinate.  
[119] I accept Dr. Shahs evidence that a polymorph screen is a process of discovering further  
unknown crystal forms of a substance by exposing the substance to a number of different  
solvents and conditions, and subsequently characterizing the resulting forms (whether crystalline  
or amorphous). Through this process the drug commercialization developers could get an idea of  
what the various crystal forms of a compound might be, and under what conditions they may be  
 
Page: 41  
expected to form. Dr. Shah added that this process is labour intensive and often involves many  
individual experiments, and that ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||  
[120] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Because finding a stable solid  
form that could be consistently prepared was very important to further development, for this  
reason also Wyeth determined that a detailed investigation of the solid forms of ODV succinate  
was necessary to define possible crystal forms.  
[121] As a result, Wyeth retained an outside scientific consulting group, SSCI to conduct a  
detailed polymorph screen of ODV succinate. Wyeth asked SSCI to:  
(a) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
(b) ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||  
[122] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 42  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| I will consider  
these arguments as part of the obvious to try analysis later in these reasons.  
[123] As a result of its work, SSCI identified and characterized four crystal forms of ODV  
succinate as well as one amorphous form; three of the crystal forms SSCI identified for the first  
time, the fourth was the crystal form developed by Wyeth and given to SSCI for its work.  
[124] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Dr. Shah concluded |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| that  
one particular crystal form of ODV succinate monohydrate ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
but which is now known and described in the 668 Patent as Form I ODV succinate) ||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| could be expected to be stable under the  
conditions required for manufacturing and storage. This, combined with the other favorable  
properties of ODV succinate, made Form I ODV succinate a very attractive candidate for  
development as a drug. I now turn to SSCIS involvement.  
,
18.  
Dr. Aeri Park at SSCI  
[125] The person managing the team of scientists conducting SSCIs work on ODV succinate  
was Dr. Aeri Park. Dr. Park studied and worked in the field of chemistry for 30 years, and has  
worked specifically in the area of drug development and characterization for 20 years. She began  
working as a Technician for SSCI in 1998 and was promoted to the role of Scientist that same  
year. She was promoted to Senior Scientist in 1999, to Senior Research Investigator in 2000, and  
to Director in 2001. As a Director, she was responsible for managing multiple teams of scientists  
working on solid state chemistry projects, interacting with clients and identifying new  
 
Page: 43  
approaches and potential routes of analysis for our projects. She was also responsible for  
providing training to new scientists on how to use the wide range of instrumentation and  
laboratory tools at SSCIs laboratory. Her involvement with the ODV succinate project began in  
2001, when Wyeth retained SSCI to conduct a complete polymorph screen of ODV succinate.  
[126] I accept Dr. Parks evidence of what SSCI did because of her experience and personal  
involvement with this particular compound and relevant knowledge of work in this area. She  
oversaw the work conducted by the scientists primarily responsible for carrying out the day-to-  
day experimentation on the ODV succinate project; these scientists reported directly to her.  
Dr. Park is one of the named inventors on the 668 Patent but I am not persuaded this affected her  
evidence in any way.  
[127] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||  
[128] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 44  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Dr. Park deposed, and I accept, that SSCIs goal was to try as many  
different conditions as possible, because different conditions could produce different polymorphs  
and pseudo-polymorphs. Conditions like the solvents used, temperature, rate of cooling, time  
course, the experiment and the presence of other reagents are all examples of matters that may  
affect the solid state form of the compound. Therefore, Dr. Park deposed and based on her  
personal experience I accept that SSCI typically conducted a large number of different  
experiments under a wide variety of conditions in order to try to identify as many different solid  
state forms as possible.  
[129] Dr. Parks evidence based on her experience was that the creation and analysis of new  
solid state forms in not a rote process. Having carried out or supervised some 10 to 20  
polymorph screens per year during her tenure at SSCI, I accept her expert evidence on  
polymorph screens generally; by the times in issue she would have carried out or supervised 10  
to 20 or more polymorph screens. Her evidence was as follows:  
Polymorph Screens  
20.  
I carried out or supervised approximately 10-20 polymorph  
screens per year during my tenure at SSCI. Screens typically took  
three to four months to complete but he timing depended on the  
project, the sample and the goals of the client.  
21.  
Screens broadly followed the frame-work of answering the  
questions identified in the ICH Q6A, a guideline developed by the  
International Council for Harmonisation of Technical  
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.  
While each polymorph screen generally followed this same broad  
framework such as starting by identifying the solid state forms of  
the provided sample and then carrying out a range of experiments  
to attempt to generate additional solid samples each screening  
Page: 45  
project was different. For example, in one screen we might  
discover only one crystalline form, whereas in another we might  
find many. In yet another scenario, we might not be able to  
generate crystalline material at all. The duration, direction, results  
and steps to be taken in each project depended on the  
characteristics of the compound being studied and the goals of our  
client.  
22.  
At regular intervals throughout the screening project, I  
would discuss the experimental results to date with the members of  
my team, and we would decide on what additional experiments and  
analyses to conduct, in light of the results obtained thus far. The  
end goal was usually, but not always, to identify the most stable  
solid state crystal form of the sample provided, but this was not  
always possible.  
[Emphasis added.]  
[130] Dr. Park deposed that:  
Generating Solid Samples  
31.  
Our goal in generating solid samples was to try as many  
different conditions as possible because different conditions could  
produce different polymorphs and pseudo-polymorphs of the  
compound. Conditions like the solvent(s) used, the temperature,  
the rate of cooling, the time course of the experiment and the  
presence of other reagents are all examples of things that can affect  
the solid state form of the compound, if any, that is produced.  
Therefore, we would typically conduct a large number of different  
experiments under a wide variety of conditions in order to try to  
identify as many different solid state forms as possible.  
32.  
There were several different methods that we could use to  
try to generate different solid state forms from solution. These  
were, generally speaking, divided into methods involving  
thermodynamic conditions and methods involving kinetic  
conditions. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |  
Page: 46  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||  
33.  
The creation and analysis of new solid forms was not a rote  
process. It was not possible for us to predict at the outset how  
many solid forms we would be able to identify, what they would  
be, or what solid forms would result from any particular method or  
set of conditions. Therefore, this process often required numerous  
experiments and analyses, and strategy and judgment had to be  
employed in order to make decisions about how to proceed based  
on the results that we obtained.  
[Emphasis added.]  
[131] Dr. Park detailed the process SSCI followed in identifying and creating new crystal and  
amorphous forms in her affidavit, which I accept as outlined below:  
Characterization of Initial Solid Samples  
39.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
40.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
41.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 47  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
42.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
43.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
44.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
45.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||  
46.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 48  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
47.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
48.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Other Techniques for Analysis and Characterization  
49.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
50.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[Emphasis added.]  
[132] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 49  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
19.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[133] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
20.  
Melting points and differential scanning calorimetry (DSC)  
[134] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||, SSCI also conducted DSC analyses on the crystal forms  
in order to determine the temperatures at which phase transitions (like melting) occurred. DSC is  
a technique of measuring a melting event. Based on these analyses, the melting point of  
   
Page: 50  
Form Awas determined to be about 131 °C (endothermic maximum) and the melting point of  
Form Bwas determined to be about 127 °C (endothermic maximum). The DSC data did not  
show any dehydration event but showed a single melting event which showed that water  
molecules were very strongly bound in the crystalline lattices of Form Aand Form B”‘. This  
was consistent with the TGA data, where the loss of water did not occur past 100 °C. Hydrates  
tend to lose the water of crystallization fairly readily at elevated temperatures due to dehydration,  
and convert to anhydrous crystalline forms or non-crystalline material.  
[135] Therefore, the DSC |||||||||||||||||||| data indicated that Forms Aand Bare very stable  
hydrates. ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
21.  
Further temperature studies and amorphous form  
[136] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| One of the additional  
tests that they performed during this time was variable temperature XRPD (VT-XRPD), which  
involved running XRPD analyses over a range of temperatures to check for changes in the  
resulting diffractograms. Using this test they could observe whether or not the crystal form was  
stable to changes in temperature or whether it would change or convert to another form. ||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
 
Page: 51  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||  
[137] During these studies they also identified an amorphous (non-crystalline) form of ODV  
succinate ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
22.  
Hygroscopicity testing (a test relevant to drug statbility)  
[138] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||  
 
Page: 52  
23.  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[139] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
24.  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||| (Crystal Form C)  
[140] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
)
   
Page: 53  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[141] SSCI thereby identified crystal Forms A, Band C, and then identified crystal form  
Dthrough ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
25.  
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| (Crystal Form D)  
[142] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||  
 
Page: 54  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[143] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[144] In the result, SSCI identified four polymorph forms of ODV succinate, namely Forms  
A, B, Cand D. Of these Form Awas discovered by Wyeth; Wyeth provided Form  
Ato SSCI. Therefore, SSCI succeeded in identifying three new crystalline forms of ODV  
succinate, plus one new amorphous form. In all, five forms of ODV succinate were identified by  
SSCI, four for the first time.  
[145] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
Page: 55  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[146] In essence, while Wyeths Dr. Hadfield had identified ODV succinate as a salt and had  
also identified a crystal form, SSCI after thoroughly exploring the field, had determined there  
were three other crystalline forms of ODV succinate plus one new amorphous form. ||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||  
26.  
Work on other salt candidates and screens  
[147] Notwithstanding Wyeth and SSCI had made a new composition of matter namely Form I  
ODV succinate in a crystalline form, Dr. Shahs evidence, which I accept, was that ||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
[148] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
 
Page: 56  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||  
[149] ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  
V.  
Issues  
[150] As noted previously, while Teva alleged non-infringement and anticipation in its NOA, it  
subsequently withdrew these issues. Mid-hearing Teva also withdrew its allegation that the  
668 Patent was obtained contrary to s 53 of the Patent Act by material” “untrueallegations in  
the 668 Patent [henceforth, misleading statements].  
[151] Therefore, the only issues remaining are obviousness and lack of utility, giving rise to the  
following two issues:  
1. Whether Pfizer has discharged its burden to establish on a balance of probabilities  
that Tevas allegation of obviousness is not justified.  
 
Page: 57  
2. Whether Pfizer has discharged its burden to establish on a balance of probabilities  
that Tevas allegation of lack of utility is not justified.  
VI.  
Statutory provisions and burden of proof  
[152] Pursuant to s 2 of the Patent Act, to be patented, an invention must be useful.Further, a  
new and useful composition of mattersuch as Pfizer claims here, may be patented:  
invention means any new and invention Toute réalisation,  
useful art, process, machine,  
tout procédé, toute machine,  
manufacture or composition of fabrication ou composition de  
matter, or any new and useful  
improvement in any art,  
matières, ainsi que tout  
perfectionnement de lun  
process, machine, manufacture deux, présentant le caractère  
or composition of matter;  
(invention)  
de la nouveauté et de lutilité.  
(invention)  
[Emphasis added.]  
[Soulignements ajoutés.]  
[153] In Novartis Pharmaceuticals Canada Inc v Cobalt Pharmaceuticals Company, 2013 FC  
985 [Novartis], Justice Hughes said the following regarding the burden of proof applicable in  
cases where a patents validity is challenged in an NOC proceeding:  
[23] Who bears the burden when validity of a patent is at issue  
in NOC proceedings has been discussed many times in this Court.  
In brief: a patent is presumed to be valid in the absence of evidence  
to the contrary (Patent Act, s. 43(2)). The party alleging invalidity  
(here Cobalt) has the burden of putting forth evidence supporting  
its allegations. Once evidence is led the matter is determined by the  
Court on the civil burden of proof; namely, balance of  
probabilities. If the Court finds the matter to be evenly balanced,  
then it should find in favour of the person alleging invalidity since,  
under the NOC Regulations, subsection 6(2), the first person (here  
Novartis) bears the burden of demonstrating that the allegations of  
invalidity are not justified.  
 
Page: 58  
VII. Analysis  
1.  
Relevant Dates  
[154] The relevant dates are mostly agreed upon:  
Filing date in Canada: February 11, 2002, claiming priority to two previous  
applications, dated February 12, 2001 and June 13, 2001;  
Publication date: August 22, 2002;  
Issuance date: May 26, 2009.  
[155] The relevant date for assessing obviousness is February 12, 2001.  
[156] The parties agree that relevant date for assessing utility (whether demonstrated or soundly  
predicted) is the Canadian filing date: February 11, 2002. However, Pfizer denies that  
information that post-dates this date is relevant to Tevas allegations that the utility requirements  
of the Patent Act have not been met. Teva on the other hand, does not agree that information that  
post-dates the Canadian filing date is irrelevant, taking the position that if a sound prediction has  
subsequently been shown to be wrong, the patent would be invalid for want of utility. Such  
inutility, says Teva, can be proven at a later time. These arguments were made before the  
Supreme Court ruled in Promise Doctrine was not to be followed. Teva also says that a selection  
patent is invalid if further research reveals that a larger number of unselected compounds possess  
the same advantage as that claimed in the selection; I do not need to consider this dispute  
because I have the 668 Patent is not a selection patent.  
   
Page: 59  
[157] The 668 Patent is to be construed from the perspective of a person of ordinary skill in the  
art as of the date of publication: August 22, 2002.  
[158] This application was commenced on August 24, 2015, therefore the 24 month stay  
imposed by the Regulations will expire on August 24, 2017.  
2.  
Claims Construction  
[159] Claim construction is a question of law to be determined by the Court. Where the  
meaning of terms or elements of claims are not apparent from a reading of the claim itself or  
from reference to the specification, the experts may provide guidance on this matter. The claims  
are to be construed, as they would be read by a Skilled Person, at the relevant date, looking to the  
patent with a view to understand. Justice Kane in Alcon Canada Inc v Apotex Inc, 2014 FC 699  
cited Justice Hughes with approval on the principles of claim construction:  
[121] Justice Hughes provided a useful summary of the relevant  
principles following a review of all the jurisprudence in Pfizer  
Canada Inc v Pharmascience Inc, 2013 FC 120, [2013] FCJ No  
111:  
[64] There have been many judicial instructions  
as to the construction of a claim. To summarize:  
• construction must be done before considering the  
issues of validity and infringement;  
• construction is done by the Court alone, as a  
matter of law;  
• the Court is to construe the claim through the eyes  
of the person skilled in the art to which the patent  
pertains;  
• the Court may obtain the assistance of experts to  
explain the meaning of particular words and  
 
Page: 60  
phrases, and as to the state of the art as of the date  
the claim was published;  
• the Court should read the claim in the context of  
the patent as a whole, including the description and  
other claims;  
• the Court should avoid importing this or that gloss  
from the description;  
• the Court should not restrict the claim to specific  
examples in the patent;  
• the Court should endeavour to interpret the claim  
in a way that gives effect to the intention of the  
inventor;  
• the Court should endeavour to support a  
meritorious invention.  
[160] That said, there is no substantial dispute between the parties as to what is covered by the  
relevant claims. For completeness I will set out the claims in issue and their construction as  
advanced by the parties as identified in the following agreed Claims Chart. Note that while more  
are outlined below, only Claims 1, 8, 9, 33, 43 and 44 are asserted by Pfizer; the others are  
included for context:  
Claim No. Depends  
From  
Claim Language Pfizers Position Tevas Position  
on Construction on Construction  
(BLANK)  
1.  
None  
A compound  
which is O-  
desmethyl-  
venlafaxine  
succinate or a  
mixed salt  
thereof.  
Not in issue.  
Covers ODV  
succinate, or  
alternatively, a  
mixed ODV  
succinate salt, in  
any form.  
(BLANK)  
2.  
Claim 1.  
A compound  
according to  
claim 1 wherein  
Not in issue.  
Covers ODV  
Page: 61  
Claim No. Depends  
From  
Claim Language Pfizers Position Tevas Position  
on Construction on Construction  
the ratio of O-  
desmethyl-  
venlafaxine to  
succinic acid is  
1:1.  
mono succinate  
in any form.  
(BLANK)  
4.  
Claim 1.  
A compound  
according to  
claim 1 which is a  
hydrate of O-  
desmethyl-  
Not in issue.  
Covers any  
hydrated form  
(i.e., a form in  
which water is  
present in the  
crystal lattice) of  
ODV succinate.  
venlafaxine  
succinate.  
(BLANK)  
5.  
Claim 1.  
A compound  
according to  
claim 1 which is  
O-desmethyl-  
venlafaxine  
Not in issue.  
Covers any  
monohydrated  
form of ODV  
succinate (i.e.,  
wherein there is  
one molecule of  
water present in  
the crystal lattice  
for every  
succinate  
monohydrate.  
molecule of ODV  
succinate).  
(blank)  
6.  
Claims 1, 2, 4 A compound  
Not in issue.  
or 5.  
according to any  
one of claims 1,  
2, 4 and 5  
wherein the salt is  
crystalline.  
Covers any  
crystalline form  
of ODV  
succinate (or a  
mixed salt  
thereof). As it  
depends on claim  
5, covers any  
crystalline form  
of ODV  
succinate  
monohydrate.  
Page: 62  
Claim No. Depends  
From  
Claim Language Pfizers Position Tevas Position  
on Construction on Construction  
(BLANK)  
8.  
Claim 6,  
A compound  
Covers Form I  
which in turns according to  
ODV (mono)  
succinate  
depend from  
claims 1, 2, 4  
or 5.  
claim 6 which  
exhibits an X-ray monohydrate  
powder (i.e., the  
diffraction pattern crystalline form  
having  
of ODV  
characteristic  
peaks expressed  
in degrees 2ϴ (±  
0.22ϴ) at 10.20,  
14.91, 20.56,  
succinate, which  
exhibits the  
characteristic  
XRPD peaks of  
Figure 1.)  
22.136, 23, 71,  
24.60, and 25.79.  
(BLANK)  
9.